陳 葳，薛 梅

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西西安 710061)

轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析證實(shí)，哺乳動(dòng)物基因組可轉(zhuǎn)錄出大量不編碼蛋白質(zhì)的非編碼RNA(non-coding RNAs, ncRNAs)，這些ncRNAs可分為片段長度小于200 nts的短鏈非編碼RNA和片段長度大于200 nts的長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNAs)[1]。起初，ncRNAs被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄的“噪音”或者是RNA聚合酶Ⅱ的“副產(chǎn)物”，不具有生物學(xué)功能。但是，隨著對(duì)ncRNAs的深入研究，發(fā)現(xiàn)ncRNAs也是具有調(diào)控功能的生物學(xué)分子[2]。目前，絕大多數(shù)ncRNAs的研究集中在短鏈非編碼RNA，對(duì)其特性、分類、功能已闡明的較為清楚，其中microRNA可以調(diào)控mRNA表達(dá)；小核仁RNAs指導(dǎo)RNA分子的化學(xué)修飾；siRNAs參與RNA干涉通路；Piwi-RNAs與轉(zhuǎn)座子的轉(zhuǎn)錄基因沉默有關(guān)[3-4]。

近期研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAs也是具有重要生物學(xué)功能的調(diào)控分子，在調(diào)控基因表達(dá)和表觀遺傳學(xué)修飾方面發(fā)揮著重要作用[5]。許多復(fù)雜的人類疾病中都伴隨著lncRNAs的表達(dá)失調(diào)，例如心血管疾病、阿爾茨海默病以及各種類型的腫瘤。然而，lncRNAs與腫瘤的關(guān)系是我們課題組一直關(guān)注并致力于研究的領(lǐng)域。有研究表明，一些lncRNAs與腫瘤類型相關(guān)，可作為腫瘤診斷的新分子標(biāo)志物和治療的新靶點(diǎn)[6]。但是，lncRNAs在人類腫瘤中特異性表達(dá)及其表達(dá)異常的分子機(jī)制尚不清楚。因此，本文僅對(duì)腫瘤相關(guān)性長非編碼RNA的表達(dá)及調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了探討。

1lncRNAs在腫瘤組織細(xì)胞中的表達(dá)

lncRNAs的表達(dá)具有組織細(xì)胞及發(fā)育時(shí)期的特異性。研究顯示lncRNAs在組織中表達(dá)的特異性比蛋白編碼基因要高。H19是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的印跡lncRNA，它在食道癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌和轉(zhuǎn)移性肝癌等組織中都異常表達(dá)[7]。肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1, MALAT-1)是在多種腫瘤中高表達(dá)的lncRNA，其表達(dá)異常與多種腫瘤發(fā)病相關(guān)，包括乳腺癌、肺癌和肝癌[8]。HOX基因的反義基因間RNA HOTAIR是在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中表達(dá)上調(diào)的lncRNA，而且HOTAIR在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)也上調(diào)[9]。HULC(highly upregulated in liver cancer, HULC)是篩選肝細(xì)胞癌特異性cDNA文庫后得到的，在肝細(xì)胞癌中異常高表達(dá)的lncRNA[10]。UCA1(urothelial carcinoma associated 1, UCA1)是在膀胱癌中特異性高表達(dá)的lncRNA，UCA1基因外源性表達(dá)可以促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的增殖與遷移能力，產(chǎn)生對(duì)順鉑和絲裂霉素的耐藥性[11-12]。PlncRNA-1是在前列腺癌中高表達(dá)的lncRNA，沉默PlncRNA-1可顯著降低前列腺癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[13]。BRUNNER等人[14]利用3′末端測序的技術(shù)分析了17種腫瘤組織樣本和相對(duì)應(yīng)的正常組織樣本，發(fā)現(xiàn)1 065個(gè)已知的lncRNAs和1 071個(gè)新的基因間lncRNAs在樣本中的表達(dá)具有差異性，并且發(fā)現(xiàn)了lncRNA Peak 13 741在雌激素受體陽性和陰性的乳腺癌中表達(dá)具有顯著的差異。以上這些研究數(shù)據(jù)表明lncRNAs的表達(dá)具有組織特異性，并且許多l(xiāng)ncRNAs是腫瘤特異性表達(dá)，提示這些lncRNAs可能會(huì)成為腫瘤診斷和預(yù)后監(jiān)測的分子標(biāo)志物。

lncRNAs的表達(dá)除了具有組織特異性外，其在細(xì)胞中的定位也具有特異性。與mRNA和其他ncRNAs不同，lncRNAs在細(xì)胞中主要定位于細(xì)胞核，但也有部分lncRNAs分布于細(xì)胞質(zhì)中。VIDISHA等人利用RNA原位雜交技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)MALAT-1主要定位于細(xì)胞核中speckles結(jié)構(gòu)域。Speckles是高度動(dòng)態(tài)的亞核結(jié)構(gòu)域，是負(fù)責(zé)對(duì)mRNA前體進(jìn)行剪切的剪切復(fù)合體駐留和發(fā)生修飾的地方。研究還發(fā)現(xiàn)MALAT-1可以與剪切因子家族SerArg剪接因子相互作用，調(diào)節(jié)這些因子分布至speckles。由此認(rèn)為，MALAT-1通過控制SerArg剪接因子的磷酸化水平從而調(diào)控mRNA前體的選擇性剪接[15]。lncRNAs在細(xì)胞中的定位不同，賦予了lncRNAs的不同的生物學(xué)功能；定位于細(xì)胞核的lncRNAs可作為microRNA的前體，其調(diào)控相應(yīng)的microRNA從而發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。研究發(fā)現(xiàn)，H19是同時(shí)分布在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的lncRNA，H19的1號(hào)外顯子是miR-675-5p和miR-675-3p的模板，這兩個(gè)microRNA賦予了H19相應(yīng)的生物功能[16]。而對(duì)于定位在細(xì)胞質(zhì)的lncRNAs，則是具有功能活性的成熟的lncRNAs。肝癌中高表達(dá)的lncRNA HULC的RNA主要定位在肝癌細(xì)胞胞質(zhì)中，其可作為分子海綿或分子誘餌降低miR-372的表達(dá)與活性[17]。有關(guān)lncRNAs在細(xì)胞中特異性的分布與定位的研究，對(duì)于今后研究lncRNAs的功能具有重要的提示意義。

2lncRNAs表達(dá)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系

lncRNAs表達(dá)不但具有組織細(xì)胞的特異性，而且lncRNAs的表達(dá)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。HOTAIR在原發(fā)性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的表達(dá)都會(huì)增加，并且原發(fā)腫瘤中HOTAIR的表達(dá)水平可以用來有效預(yù)測乳腺癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后[18]。MALAT-1在非小細(xì)胞肺癌高轉(zhuǎn)移腫瘤中的表達(dá)明顯高于非轉(zhuǎn)移腫瘤，沉默MALAT-1的表達(dá)將阻止肺腺癌細(xì)胞的遷移。MALAT-1除了在肺癌中高表達(dá)外在其他類型的腫瘤中該分子也高度過表達(dá)。MALAT-1高表達(dá)可增加肝癌的復(fù)發(fā)率，細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MALAT-1表達(dá)抑制能有效降低細(xì)胞侵襲遷移能力，MALAT-1表達(dá)抑制還可以有效減少宮頸癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力。因此，MALAT-1可作為多種腫瘤侵襲遷移及預(yù)后診斷的一個(gè)重要分子生物學(xué)標(biāo)志物[19]。HULC不僅在肝細(xì)胞癌中高表達(dá)，而且在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤中其表達(dá)也上調(diào)。但是，HULC在原發(fā)性結(jié)直腸癌和非肝轉(zhuǎn)移瘤中則不表達(dá)[20]。UCA1在膀胱癌中表達(dá)陽性率高達(dá)100%，其表達(dá)在膀胱癌不同病理分級(jí)、分期以及原發(fā)和復(fù)發(fā)膀胱癌組織中均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)UCA1基因外源性表達(dá)可以促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的侵襲與遷移能力。因此，UCA1有望成為膀胱癌侵襲轉(zhuǎn)移診斷的核酸分子標(biāo)志物[21]。lncRNAs表達(dá)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的研究，將為腫瘤臨床診斷與治療提供更多有效的核酸分子標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)。

3lncRNAs的表達(dá)調(diào)控

3.1轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白對(duì)lncRNAs表達(dá)的調(diào)控lncRNAs的表達(dá)主要依賴于轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控。GUTTMAN等人研究發(fā)現(xiàn)，人類21和22號(hào)染色體上存在Sp1、c-Myc和p53的結(jié)合位點(diǎn)，這些結(jié)合位點(diǎn)約有22%分布在蛋白編碼基因的5′端，36%分布在蛋白編碼基因的中部或3′端，并且這36%的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)與基因組中非編碼RNA的分布一致。提示人類基因組中，非編碼基因與編碼基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控類似，都受到常見的轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控[22]。隨后GUTTMAN等人在研究胚胎干細(xì)胞中l(wèi)ncRNAs表達(dá)時(shí)，發(fā)現(xiàn)位于基因間的lncRNAs linc2048可以被胚胎干細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控，并且根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)建立了一個(gè)lncRNAs功能研究的模型。在這一模型中，特定的轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)控lncRNAs的表達(dá)[23]。此外，YANG等人將6個(gè)物種不同組織細(xì)胞543個(gè)染色質(zhì)免疫共沉淀-序列分析技術(shù)(chromatin immunoprecipitation-sequencing, ChIP-Seq)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)整合建立了一個(gè)ChIPBase的數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫是目前第1個(gè)提供lncRNAs轉(zhuǎn)錄調(diào)控圖譜的數(shù)據(jù)庫，通過對(duì)數(shù)百萬個(gè)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行分析，最終確定約幾萬個(gè)轉(zhuǎn)錄因子與lncRNAs存在轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)系[24]。

lncRNAs轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAs的啟動(dòng)子可以和轉(zhuǎn)錄因子Oct3/4、Nanog、CREB、Sp1、 c-Myc、Sox2、NF-κB和p53等結(jié)合并且受這些轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控[25-26]。KOSHIMIZU等[27]采用染色質(zhì)免疫共沉淀結(jié)合基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株中MALAT-1啟動(dòng)子區(qū)有轉(zhuǎn)錄因子CREB的結(jié)合位點(diǎn)。WANG等[17]研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌中HULC的核心啟動(dòng)子區(qū)中存在CREB的結(jié)合位點(diǎn)，并且證實(shí)PKA通路可能參與HULC的上調(diào)，HULC作為分子海綿或分子誘餌與miR-372特異性結(jié)合，從而降低miR-372的表達(dá)與活性。抑癌基因p53可作為轉(zhuǎn)錄激活因子調(diào)節(jié)多種lncRNAs的表達(dá)，p53可以下調(diào)印跡lncRNA H19的表達(dá)。p53通過與多種lncRNAs啟動(dòng)子的p53結(jié)合模體相互作用并以p53依賴的方式調(diào)節(jié)這些lncRNAs的轉(zhuǎn)錄，而且p53激活的lncRNA lincRNA-p21在p53通路中可作為轉(zhuǎn)錄抑制子調(diào)控細(xì)胞凋亡[28]。我們研究發(fā)現(xiàn)，UCA1的核心啟動(dòng)子區(qū)有c-Ets-2和C-EBPα的結(jié)合位點(diǎn)，并且c-Ets-2和C-EBPα作為正向的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子參與調(diào)控UCA1基因的轉(zhuǎn)錄水平及啟動(dòng)子活性(數(shù)據(jù)未發(fā)表)。有關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白對(duì)lncRNAs基因表達(dá)調(diào)控的研究，表明lncRNAs和蛋白編碼基因類似都受到常見的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白所調(diào)控。但是，lncRNAs轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制的研究尚處于起步階段，研究者期望通過針對(duì)性的干預(yù)lncRNAs啟動(dòng)子與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，逆轉(zhuǎn)lncRNAs在腫瘤中的異常表達(dá)，從而達(dá)到腫瘤靶向治療的目的。

3.2表觀遺傳學(xué)修飾對(duì)lncRNAs表達(dá)的調(diào)控SATISH等人[29]觀察了不同細(xì)胞組織中DNA甲基化與組蛋白修飾標(biāo)志物(H3K4me3、H3K9me3、H3K27me3和H3K36me3)和lncRNAs轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)(transcription start site, TSS)的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)無論lncRNAs基因的表達(dá)情況如何，其在TSS附近的甲基化密度都比蛋白編碼基因高。組蛋白修飾標(biāo)志物H3K4me3、H3K36me3、H3K27me3與lncRNAs表達(dá)相關(guān)，其作用方式與mRNA的調(diào)控相類似。因此，lncRNAs表觀遺傳學(xué)調(diào)控與mRNA的表觀遺傳學(xué)調(diào)控具有相似的特性。

MEG3是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有腫瘤抑制功能的印跡lncRNA[30]。研究發(fā)現(xiàn)MEG3的表達(dá)受到表觀遺傳學(xué)的控制。在許多腫瘤中MEG3都存在表達(dá)缺失，導(dǎo)致MEG3在腫瘤中表達(dá)缺失的機(jī)制包括基因刪除、啟動(dòng)子超甲基化和基因間差異性甲基化區(qū)域的超甲基化。MEG3上游有2個(gè)差異性甲基化區(qū)域(differentially methylated region, DMR)，其覆蓋了MEG3第1外顯子上游1.5 kb，并且延伸到第1個(gè)內(nèi)含子，其中MEG3啟動(dòng)子也是MEG3-DMR覆蓋的區(qū)域并且GC含量豐富。值得注意的是在MEG3啟動(dòng)子存在cAMP反應(yīng)元件(CRE)的結(jié)合位點(diǎn)，刪除這一結(jié)合位點(diǎn)能明顯降低啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性。除此之外，CRE序列包含一個(gè)CpG島，表明這一CpG的甲基化可能阻止轉(zhuǎn)錄因子與此位點(diǎn)的結(jié)合，這可能在腫瘤中MEG3基因啟動(dòng)子沉默中發(fā)揮作用[31]。MEG3啟動(dòng)子的甲基化還可以受到microRNA的調(diào)控，miR-29可以通過調(diào)節(jié)甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase, DNMT), 使MEG3啟動(dòng)子甲基化，當(dāng)過表達(dá)miR-29時(shí)可明顯增加MEG3的表達(dá)，因此miR-29以甲基化依賴的方式調(diào)節(jié)MEG3的表達(dá)[32]。由此我們認(rèn)為，lncRNAs表觀遺傳學(xué)的調(diào)控可能也是導(dǎo)致lncRNAs在腫瘤組織中表達(dá)異常的機(jī)制之一，而且這種調(diào)控作用與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

4展望

隨著人們對(duì)腫瘤特異性表達(dá)lncRNAs在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的認(rèn)識(shí)，研究者已經(jīng)著手研發(fā)以lncRNAs為靶點(diǎn)的新藥。針對(duì)性的干預(yù)lncRNAs的轉(zhuǎn)錄，逆轉(zhuǎn)lncRNAs在腫瘤中的異常表達(dá)，以此達(dá)到腫瘤靶向治療的目的。目前，對(duì)lncRNAs表達(dá)分子機(jī)制的研究還相當(dāng)有限。因此，今后lncRNAs研究將可能集中于研究其表達(dá)調(diào)控，從而促使lncRNAs盡快成為臨床腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。

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