陳 蘭，范 娟

重組人血管內(nèi)皮抑制素（商品名：恩度）Endostar具有廣譜抗血管生成活性，其作用機制［1］是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細胞遷移而抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤的營養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移。恩度與化療聯(lián)合治療非小細胞肺癌（NSCLC）已被收入NCCN 的非小細胞肺癌臨床實踐指南（中國版）。近幾年來國內(nèi)許多專家學者在臨床實踐中積極應用恩度并進行了深入觀察研究?，F(xiàn)將恩度抗血管生成治療在非小細胞肺癌中的臨床研究進展進行綜述。

1 恩度單藥治療

楊林等［2］報道恩度單藥治療晚期或復發(fā)的非小細胞肺癌療效低，68例患者隨機分為7.5mg/m2或15mg/m2兩個劑量組，每天給藥1 次，連續(xù)28 天?？稍u價療效的患者60例。7.5mg/m2劑量組和15mg/m2劑量組有效率均為3.0%（P＞0.05）；中位TTP 分別為60 天和71 天（P＞0.05）；臨床受益率高達66.7%。故建議采用7.5 mg/m2作為臨床常規(guī)使用劑量。高紅軍等［3］報道11例常規(guī)治療失敗及復發(fā)的NSCLC 病人，接受恩度單藥7.5～15mg/m2，用藥28 天后，11例病人中PR 2例（18.2%），SD 8例（72.7%），PD 1例（9.1%）；4周后療效確認：PR 1例（9.1%），SD 5例（45.5%），PD 5例（45.5%），臨床獲益（CR+PR）率為54.%。恩度單藥治療肺癌療效低，可能與不具有細胞毒作用有關(guān)。在I期臨床試驗［4］中，10例腫瘤患者連續(xù)使用恩度28天后初步觀察療效。其中1例惡性黑色素瘤患者在治療28天后復查骨掃描顯示原多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶有明顯縮小或變淡，臨床評價明顯好轉(zhuǎn)（MR），TTP持續(xù)7個月。1例腎癌患者病變穩(wěn)定達1 年。這與國外I 期臨床報道［5］相似，僅見到SD 和MR，未見CR 和PR 的患者。

2 恩度聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌

楊林等［6］從2002 年9 月～2003 年4 月通過多中心Ⅱ期臨床試驗觀察恩度聯(lián)合長春瑞濱、順鉑（NP 方案）治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性。入組晚期NSCLC 患者54例，給予恩度7.5mg/m2（d1～14）、長春瑞濱25mg/m2（d1,8）以及順鉑30mg/m2（d2,3,4）。21 天為一周期，共2～3 周期。同期行NP 方案治療的33例患者作為對照組。試驗組與對照組的有效率分別為37.0%和24.2%（P＞0.05），從數(shù)值上看，試驗組的有效率增加，但經(jīng)檢驗無統(tǒng)計學意義。試驗組中位TTP 較對照組相比更長（151d VS 100d,P=0.0000）。中國最大規(guī)模的恩度Ⅲ期臨床研究［7］是2003年4月～2004 年6 月進行的隨機、雙盲、對照、多中心試驗，評價恩度聯(lián)合長春瑞濱和順鉑（NP）治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性。入組493例，試驗組接受NP+恩度治療，對照組接受NP+安慰劑治療。486例可評價療效，試驗組和對照組的總RR 分別為35.4% 和19.5%（P=0.0003），總CBR（臨床受益率）分別為73.3%和64.0%（P=0.035），總中位TTP 分別為6 個月和3 個月（P=0.0000）。對初治患者，試驗組和對照組的RR 分別為40.0%和23.9%（P=0.0030），CBR 分別為76.5%和65.0%（P=0.0340），中位TTP分別為6.6個月和3.7個月（P=0.0000）；對復治患者，試驗組和對照組的RR 分別為23.9%和8.5%（P=0.0340），CBR 分別為65.2%和61.7%（P=0.68），中位TTP分別為5.7個月和3.2個月（P=0.0002）。試驗組的臨床癥狀緩解率比對照組略高，但無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。試驗組與對照組比較QOL 評分有明顯提高（P=0.0155）。試驗組與對照組在血液學及非血液學毒性方面，中、重度不良反應的發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異。基于以上臨床試驗，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局于2006 年7 月13 日正式批準恩度在中國上市，也被2006 年NCCN（中國版）NSCLC 臨床實踐指南推薦為一線治療藥物。劉文靜等［8］納入了自1998年～2011年2月進行的18個隨機對照研究進行Meta分析，合計1825例非小細胞肺癌患者。結(jié)果顯示：與單純化療相比，恩度聯(lián)合化療能提高總有效率［RR=1.85，95%CI（1.56，2.11），P＜0.000 01］、提高臨床受益率［RR=1.21，95%CI（1.14，1.29），P＜0.000 01］和降低11%發(fā)生白細胞減少的風險［RR=0.89，95%CI（0.82，0.97），P=0.006］，差異均有統(tǒng)計學意義；但在降低血小板減少［RR=0.87，95%CI（0.74，1.03），P=0.10］、腎功能損傷［RR=0.96，95%CI（0.69，1.34），P=0.82］、惡心嘔吐［RR=0.92，95%CI（0.84，1.01），P=0.08］及心臟毒性反應的風險［RR=2.15，95%CI（0.94，4.93），P=0.07］方面，兩組差異均無統(tǒng)計學意義；在其它不良反應方面，兩組差異也均無統(tǒng)計學意義。該系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌是一種安全有效的治療方法，且不增加毒副反應。Rong 等［9］納入了2005年～2012年7月的15個隨機對照試驗，共1953例患者，進行Meta 分析，結(jié)果顯示：恩度聯(lián)合化療治療NSCLC 的總有效率分別為14.7%、13.5%，明顯高于單純化療。此外，恩度聯(lián)合化療組的疾病進展時間TTP延長，并改善生活質(zhì)量。主要的不良反應為血液毒性、肝功能損害及惡心、嘔吐。恩度聯(lián)合化療組與單純化療組的不良反應發(fā)生率相似。

3 恩度聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌

李靖松等［10］觀察了恩度聯(lián)合放療治療局部晚期非小細胞肺癌的副反應和療效。將40例腫瘤患者隨機分為二組：治療組（放療+恩度）20例，放療采用常規(guī)分割，原發(fā)灶及縱隔淋巴結(jié)劑量DT 60Gy～66 Gy/30f～33f/6～7w。放療同時使用恩度15mg/d，d1～14，間歇7 天后重復。對照組20例只行放療，劑量、分割方式同治療組。治療完成后評價療效和不良反應。治療組和對照組的完全緩解率分別為90%和65%，有顯著性差異（P＜0.05）。治療組放療期間血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等同對照組，無異常改變。恩度聯(lián)合放療療效優(yōu)于單純放療，放射不良反應無明顯增加。溫林春等［11］觀察了恩度聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的近期療效和毒副反應。將31例局部晚期NSCLC患者隨機分為兩組，試驗組（恩度聯(lián)合放療）14例，從放療第1 天開始，每次放療前30 min 給予恩度15 mg 靜脈滴注，療程為3 周，共15 次；對照組（單純放療）17例。結(jié)果顯示試驗組和對照組總有效率（CR+PR）分別為71.4%和64.7%（P＞0.05），臨床受益率（CR+PR+SD）分別為92.8%和88.2%（P＞0.05），中位無進展生存時間分別為15.2個月和12.1個月，1年生存率分別為58.6%和48.7%。恩度聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期非小細胞肺癌的總有效率和臨床受益率較單純放療均有所提高，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，毒副反應可以耐受。丁穎等［12］觀察了恩度聯(lián)合多西紫杉醇與順鉑同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌的近期療效及不良反應。28例患者隨機分成試驗組和對照組，每組14例。試驗組采用恩度聯(lián)合同步放化療，對照組采用同步放化療，結(jié)果顯示試驗組、對照組的緩解率分別為71.4%和64.3%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。殘留病灶立體定向體部放療補量后各組緩解率均有進一步提高，總緩解率分別達85.7l%和78.57%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。截至末次隨訪，試驗與對照組腫瘤進展時間、1 年無進展生存率、1 年生存率、估計的中位生存期（MST）分別為13.0 月和11.8 月、64.3%和57.1%、78.6%和85.7%、21.1月和19.8月，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。主要的不良反應有骨髓抑制、惡心嘔吐、I～Ⅱ級急性放射性肺炎及食管炎，兩組不良反應差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。多西紫杉醇與順鉑同步放化療（以3DCRT為基礎放療）聯(lián)合恩度治療局部晚期非小細胞肺癌耐受性良好、不良反應可接受。

4 恩度胸腔灌注

馬恩奇等［13］比較了恩度單藥與恩度聯(lián)合化療治療惡性胸腔積液的療效。選取56例惡性胸腔積液患者，隨機分為恩度單藥組28例，恩度聯(lián)合化療組28例。單藥組由引流導管胸腔注入恩度30mg+生理鹽水50mL；聯(lián)合組注入恩度30mg+順鉑40mg/m2+生理鹽水40mL。胸腔注射化療每周1 次，4 次為1 療程。完成1療程化療后評價兩組患者的治療效果、生活質(zhì)量改善情況及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率顯著高于單藥組（64.3%vs 46.4%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者不良反應均輕微，聯(lián)合組的生活質(zhì)量改善率明顯高于單藥組（78.6% vs 53.6%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。吳凱等［14］觀察恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療8例肺癌惡性胸腔積液患者，胸腔內(nèi)注入恩度30mg 及順鉑30mg，視胸水吸收情況一周后可以重復。結(jié)果8例患者治療胸水有效率為87.5%，生活質(zhì)量改善率為87.5%，毒副反應較少。劉維等［15］報道了恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療晚期非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液的療效和安全性。96例NSCLC 合并胸腔積液患者分為I、Ⅱ、Ⅲ組，分別注人順鉑、恩度及二者聯(lián)用，每周1 次，連用3 周后評價療效及生活質(zhì)量。結(jié)果：I 組CR5例、PR9例、SD12例、PD6例，總有效率為43.75%；II 組分別為4、9、11、8例和40.63%；llI組分別為9、16、5、2例和78.13%。I 組和Ⅱ組治療胸水有效率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但均低于Ⅲ組（P 均＜0.05）。I 組和Ⅱ組生活質(zhì)量改善率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但均低于Ⅲ組（P均＜0.05）。賈青青等［16］報道了重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性胸腔積液的近期療效。將病例隨機分為兩組：治療組（18例）胸腔注入恩度30mg+生理鹽水40ml；對照組（14例）注入順鉑40mg+生理鹽水60ml，每周2次，共2～4次。結(jié)果：治療組中CR5例，PR9例，SD4例，有效率77.8%。對照組CR2例，PR5例，SD7例，有效率50%。差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

紀雪華等［17］觀察恩度胸腔內(nèi)灌注治療晚期非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液的療效和安全性。24例NSCLC合并胸腔積液患者胸腔注入恩度45～75mg/次+60ml 生理鹽水，每周一次，連用2 周后評價療效及安全性，結(jié)果治療胸水有效率為58.33%。

5 展 望

恩度能使腫瘤血管系統(tǒng)暫時正?；?，即達到“血管正常化時間窗”［18］，在這個時期中腫瘤血管結(jié)構(gòu)和功能正常化，化療藥物更容易進入腫瘤組織，可能達到更好的治療效果。根據(jù)“血管正?；碚摗?，恩度應該用于化療之前，以便發(fā)揮其為化療增敏的效果［19］。另一方面，先用化療有效減低腫瘤負荷后再給予恩度似乎能更有效地抑制較低水平的促血管生長因子，抑制腫瘤新生血管形成。在臨床實踐中，如何確立恩度與化療藥物的最佳用藥次序，選擇何種化療方案，從而發(fā)揮恩度抗血管生成治療的最大潛力仍需更多的臨床試驗。

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