夏燕亮，馬如海，陳宏

西地那非治療高原地區(qū)先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓的療效和安全性探討

夏燕亮，馬如海，陳宏

目的：探討西地那非治療高原地區(qū)先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓的臨床療效和安全性。

西地那非；高原地區(qū)；先天性心臟?。恢囟确蝿?dòng)脈高壓

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:702.)

先天性心臟病患兒由于長期自左向右分流，肺血管阻力逐漸增加，比較容易造成肺動(dòng)脈高壓[1]。我省地處高原地區(qū)（海拔2 000～4 000米），高原地區(qū)大氣壓低，氧分壓亦低，加之高原地區(qū)寒冷時(shí)間長，氧分壓低而易使肺循環(huán)血管床收縮，導(dǎo)致肺動(dòng)脈持續(xù)痙攣形成肺動(dòng)脈壓增高，造成右室的排出阻力較大而發(fā)展為右心衰竭。上述因素使得高原地區(qū)小兒先天性心臟病較平原地區(qū)更易并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，而且先天性心臟病患兒合并重度肺動(dòng)脈高壓較為常見。肺動(dòng)脈高壓是先天性心臟病的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，直接影響患兒圍手術(shù)期的安全及預(yù)后，也是引起先天性心臟病患兒死亡的重要原因[2]。因此，有效緩解肺動(dòng)脈高壓對(duì)創(chuàng)造安全手術(shù)條件、降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及降低患者病死率具有重要的意義。西地那非最早在2005年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療成年肺動(dòng)脈高壓患者[3]。大量研究證實(shí)，西地那非在成年肺動(dòng)脈高壓患者中的療效，但鮮有研究評(píng)估其在兒童患者中的效果及安全性。本研究通過選擇高原地區(qū)先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓的病例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服西地那非，探討西地那非治療高原地區(qū)先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓的有效性及安全性。

1 資料與方法

一般資料：選擇2010-01至2013-10連續(xù)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓患兒50例，均來自海拔2 500米以上的高原地區(qū)，其臨床癥狀有呼吸困難、咳嗽、紫紺、煩躁及右心衰的癥狀和體征；胸部X線片示心臟增大，右心房、右心室增大及肺動(dòng)脈段突出、超聲心動(dòng)圖檢查確診為先天性心臟病，以及在靜息狀在靜息狀態(tài)下超聲心動(dòng)圖估測(cè)肺動(dòng)脈壓≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）均符合重度肺動(dòng)脈高壓標(biāo)準(zhǔn)[4]，并除外其他心臟疾病。

隨機(jī)分組：所有病例隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組。研究組25例，男性14例，女性11例，年齡2個(gè)月～2歲，平均年齡（0.8±0.5）歲；肺動(dòng)脈壓65～98 mmHg，平均肺動(dòng)脈壓（83±17）mmHg；對(duì)照組25例，男性16例，女性9例，年齡2個(gè)月～2歲，平均年齡（0.9±0.6）歲；肺動(dòng)脈壓83～96 mmHg，平均肺動(dòng)脈壓（82±18） mmHg。心內(nèi)畸形包括：9例動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，16例房間隔缺損，14例室間隔缺損，室間隔缺損合并房間隔缺損5 例，室間隔缺損合并動(dòng)脈導(dǎo)管未閉6 例。心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)。經(jīng)心臟彩色多普勒超聲檢查顯示均為左向右分流型。兩組患兒年齡、性別、心功能、病情嚴(yán)重程度及肺動(dòng)脈壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表1

表1 兩組患兒的基本特征比較

治療方法：兩組患兒入住重癥監(jiān)護(hù)病房后予常規(guī)心電監(jiān)測(cè)，休息、鎮(zhèn)靜，早期給予高流量（5 L/min）面罩供氧，給予擴(kuò)張血管（酚妥拉明5 μg/（kg.min）輸液泵維持靜脈泵入）、強(qiáng)心（西地蘭總量按0.02～0.03 mg/kg，24 h內(nèi)快速飽和，飽和后12 h予維持量即總量的1/4量靜脈維持，或應(yīng)用米力農(nóng) 0.5 μg/（kg.min）輸液泵維持靜脈泵入）、利尿（呋塞米0.5 mg/kg，1次/12 h，靜脈推注），連續(xù)應(yīng)用7～10天，合并心律失常者給予抗心律失常藥物，糾正水、電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡。研究組在此基礎(chǔ)上給予枸櫞酸西地那非片（輝瑞制藥公司生產(chǎn)；商品名：萬艾可，規(guī)格：100 mg/片，批號(hào)：H20020527），劑量為1 mg/（kg.d），3次/天，口服，連服7天。

檢測(cè)、評(píng)估方法：①超聲心動(dòng)圖：利用飛利浦7500超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)，檢查時(shí)間為藥物治療前，治療后2天復(fù)查。重度肺動(dòng)脈壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺動(dòng)脈收縮壓≥65 mmHg。②連續(xù)監(jiān)測(cè)患兒右上肢血壓和經(jīng)皮血氧飽和度的變化。治療前后對(duì)所有患兒進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，治療前后行心臟彩超、血?dú)狻⒓把Ｒ?guī)和血生化檢查。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：肺動(dòng)脈收縮壓、平均體動(dòng)脈壓、左心室心輸出量、心指數(shù)、動(dòng)脈血氧分壓、動(dòng)脈二氧化碳分壓及氧合指數(shù)，血常規(guī)及血生化指標(biāo)：紅細(xì)胞、血紅蛋白、國際化標(biāo)準(zhǔn)比值、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白細(xì)胞、血小板、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)處理均應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0進(jìn)行分析。計(jì)量資料連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患兒臨床表現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難、發(fā)紺、頸靜脈怒張、雙肺啰音、肝臟腫大及水腫消失或明顯減輕。研究組有效率92.3%，對(duì)照組有效率72.5%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

與治療前比較，所有患兒治療后肺動(dòng)脈收縮壓均有不同程度下降，動(dòng)脈血氧分壓、左心室心輸出量、心臟指數(shù)、及氧合指數(shù)的均不同程度上升，但研究組改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的平均體動(dòng)脈壓基本無變化（P＞0.05）。表2

研究組血常規(guī)、血生化指標(biāo)較治療前均無明顯變化（P＞0.05），未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。表3

表2 兩組治療前、后主要檢測(cè)指標(biāo)的比較

表2 兩組治療前、后主要檢測(cè)指標(biāo)的比較

注：組內(nèi)與治療前比較*P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較△P＜0.05。余注見表1

組別 時(shí)間 肺動(dòng)脈收縮壓(mmHg)平均體動(dòng)脈壓(mmHg)左心室心輸出量(L/min)心臟指數(shù)[L/ (min.m2)]動(dòng)脈血氧分壓(mmHg)動(dòng)脈二氧化碳分壓(mmHg) 氧合指數(shù)對(duì)照組 治療前 81.7±18.2 85.6±8.2 3.6±1.2 2.7±1.0 47.8±1.9 47.9±2.7 191.8±40.1治療后 51.2±16.3* 82.5±7.9 4.3±1.1* 3.0±0.9* 68.9±3.1* 41.6±2.3* 231.5±42.5*研究組 治療前 82.5±17.4 83.5±7.8 3.8±1.4 2.6±1.1 46.8±2.3 48.2±2.8 198.5±38.6治療后 35.6±16.9*△ 81.8±6.7 5.2±2.3*△ 3.7±1.2* 81.2±2.5*△ 39.8±2.4 258.9±39.2*△

表3 研究組患兒西地那非治療前、后血常規(guī)及血生化指標(biāo)比較

3 討論

肺動(dòng)脈高壓的產(chǎn)生是因?yàn)槎喾N縮血管、擴(kuò)血管及細(xì)胞增殖因子出現(xiàn)異常[5]。生活在高原地區(qū),特別是海拔3 000米以上地區(qū)，由于缺氧、高寒、干燥等因素，先天性心臟病發(fā)病率明顯高于平原地區(qū)[6]。高海拔缺氧可導(dǎo)致肺動(dòng)脈收縮，還可通過誘導(dǎo)內(nèi)源性血管收縮因子及生長因子釋放而啟動(dòng)細(xì)胞增殖及肺血管重建，逐漸形成缺氧性肺動(dòng)脈高壓，故高原地區(qū)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患者肺動(dòng)脈高壓發(fā)生早，程度重，發(fā)展迅速。在對(duì)于先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓患兒來說，缺損修補(bǔ)術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大小要看患兒肺動(dòng)脈壓升高程度，但更重要的是患兒的肺阻力升高程度和血氧飽和度情況。有報(bào)道稱約25%嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓和高肺血管阻力病例手術(shù)后5年內(nèi)死于肺動(dòng)脈高壓[7]。故有效緩解肺動(dòng)脈高壓，對(duì)提高患兒生存率及創(chuàng)造安全的手術(shù)時(shí)機(jī)具有重要意義。西地那非是目前研究最為透徹的強(qiáng)力選擇性PDE-5抑制劑，通過特異性抑制在肺血管平滑肌細(xì)胞中高度表達(dá)的PDE-5，抑制環(huán)磷酸腺苷或環(huán)磷酸鳥苷的降解，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平，達(dá)到擴(kuò)張肺血管平滑肌、降低肺動(dòng)脈高壓以及改善血管重構(gòu)的目的。另外局部環(huán)磷酸鳥苷水平升高也可增強(qiáng)一氧化氮（NO）的擴(kuò)張肺血管作用[8]。近年來西地那非用于先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓治療的報(bào)道中一項(xiàng)有關(guān)肺動(dòng)脈高壓患兒5年存活率的回顧性研究結(jié)果顯示，該藥物可顯著提高患兒的生存率[9]，并且應(yīng)用西地那非可降低肺動(dòng)脈高壓危象發(fā)生率[10]。西地那非常用的有效給藥方案為0.5～2 mg/kg，每日3次，每日最大劑量約為8 mg/（kg.d）[11]。 本研究應(yīng)用西地那非1 mg/（kg.d），每日3次，治療高原地區(qū)先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓結(jié)果顯示，平均肺動(dòng)脈壓的下降程度、動(dòng)脈血氧分壓、左室心輸出量及心臟指數(shù)、氧合指數(shù)的上升程度均明顯優(yōu)于采用常規(guī)治療的對(duì)照組。

西地那非大部分經(jīng)過首過代謝，口服生物利用度為40%。肝臟代謝通過細(xì)胞色素P（CYP）3A4（主要）和CYP 2C9（次要）成為活性代謝產(chǎn)物?；钚源x產(chǎn)物N-去甲基西地那非的血藥濃度為40%，有20%具有藥理活性。西地那非和N-去甲基西地那非大約96%與血漿蛋白結(jié)合，半衰期約4 h。西地那非的代謝消除主要通過糞便（大約80%給藥劑量），約13%從尿中排出體外[12]。資料報(bào)道成人口服西地那非的主要副作用有頭痛、臉紅、消化不良、鼻出血等，一般較輕，目前的實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)以及嚴(yán)重肝腎功能損害[13]。相比之下，兒童有關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告的數(shù)據(jù)有限。本文通過對(duì)口服西地那小兒進(jìn)行初步的安全性評(píng)估，結(jié)果顯示平均體動(dòng)脈壓、血常規(guī)、血生化指標(biāo)均無明顯變化（P＞0.05），患者耐受性較好，無嚴(yán)重不良事件。

綜上所述，西地那非治療高原地區(qū)先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓具有良好前景?；谛旱牟±砩硖攸c(diǎn)，對(duì)于個(gè)體化劑量、療程、安全性等問題尚缺乏多中心，大樣本的研究，目前醫(yī)藥市場(chǎng)上仍缺乏適用于兒童的西地那非相應(yīng)劑型，有待進(jìn)一步研究和開發(fā)。

[1] 王亮, 陳鵬．先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的藥物治療進(jìn)展. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新, 2010, 7: 192-194.

[2] 蔡宇紅, 孫國成, 毛云英, 等. 先天性心臟病肺動(dòng)脈高壓患兒血漿ET-1、CGRP、TXA2 及肺組織中其受體的變化. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2010, 32: 253-256．

[3] Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et a1. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2005, 353: 2148-2157.

[4] 柳志紅, 秦春常. 歐洲心臟病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓指南解讀. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2007, 27: 243 -246．

[5] 曾綺嫻. 肺動(dòng)脈高壓靶向藥物聯(lián)合治療進(jìn)展. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 637-639．

[6] 于亦華. 西地那非在高原地區(qū)先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用. 臨床心血管病雜志, 2010, 26: 787-789.

[7] 汪曾煒, 劉維永, 張寶仁. 心臟外科學(xué). 北京: 人民軍醫(yī)出版社, 2003: 865.

[8] 馮宇, 莫緒明. 西地那非治療先天性心臟病伴肺動(dòng)脈高壓的研究進(jìn)展. 中華臨床醫(yī)師雜志，2011, 6: 426-428．

[9] Haworth SG, Hislop AA. Treatment and survival in children with pulmonary arterial hytertention: the UK Pulmonary Hypertension Srvice for Children 2001-2006. Heart, 2009, 95: 312-317.

[10] 劉冬立，龐玉生．西地那非治療兒童先天性心臟病術(shù)前或術(shù)后合并肺動(dòng)脈高壓近期療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià). 中國循環(huán)雜志, 2011, 6: 381-385．

[11] 陳仁偉, 周文武. 西地那非治療兒童肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)狀與進(jìn)展. 臨床小兒外科雜志, 2012, 11: 145-146.

[12] Pfizer Ltd. REVATIO U. S. Physician Prescribing Information2007[ DB/OL]．[ 2009-11 ]． http //media. pfizer. com /files /products/uspi_ revatio. pdf

[13] 張穎, 劉雙, 朱光發(fā), 等. 西地那非治療肺動(dòng)脈高壓的臨床療效觀察. 心血管病雜志, 2011, 30: 20-24．

Efficacy and Safety of Sildenafil for Treating the Patients With Congenital Heart Disease Combining Severe Pulmonary Hypertension in Plateau Area

XIA Yan-liang, MA Ru-hai, CHEN Hong.
Department of Critical Care Medicine, Qinghai Provincial Women and Children’s Hospital, Xining (810007) , Qinghai, China

XIA Yan-liang Email: xyl_70@126.com

Objective: To explore the eff i cacy and safety of sildenaf i l for treating the patients of congenital heart disease (CHD) with severe pulmonary hypertension in plateau area.Methods: A total of 50 CHD patients combining severe pulmonary hypertension treated in our hospital from 2010-01 to 2013-10 were studied. The patients were randomly divided into 2 groups, n=25 in each group. Control group, the patients received conventional treatment and Sildenaf i l group, based on conventional treatment, the patients received additional sildenaf i l medication. The hemodynamic, blood gas, routine and biochemistry were recorded and compared between 2 groups.Results: Compared with Control group, Sildenaf i l group had more reduction of pulmonary artery pressure, increased arterial pressure of oxygen, left ventricular output, cardiac index and oxygenation index, all P＜0.05. The patients’ arterial pressure, blood routine and biochemistry were similar between 2 groups, P＞0.05. There was no obvious adverse reaction observed in Sildenaf i l group.Conclusion: Based on conventional treatment, Sildenafil may effectively reduce the pulmonary artery pressure in CHD patients combining pulmonary hypertension in plateau area, it improving the cardiac function without adverse reaction.

Sildenaf i l; Plateau; Congenital heart disease; Severe pulmonary hypertension

2014-02-17）

（助理編輯：許菁）

810007 西寧市，青海省婦女兒童醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科（夏燕亮、馬如海），電生理科（陳宏）

夏燕亮 副主任醫(yī)師 碩士 主要從事重癥醫(yī)學(xué)研究 Email: xyl_70@126.com 通訊作者：夏燕亮

R725.4

A

1000-3614（2014）09-0702-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.09.012

方法：選擇2010-01至2013-10連續(xù)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓患兒50例，隨機(jī)分為研究組（n=25例）和對(duì)照組（n=25例）。對(duì)照組給予常規(guī)方法治療，研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服西地那非治療，記錄治療前后血流動(dòng)力學(xué)改變、血?dú)?、血常?guī)和血生化指標(biāo)變化。

結(jié)果：治療后研究組患兒肺動(dòng)脈收縮壓的下降程度、動(dòng)脈血氧分壓、左心室心輸出量及心臟指數(shù)、氧合指數(shù)的上升程度均明顯優(yōu)于采用常規(guī)治療的對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組患兒平均體動(dòng)脈壓、血常規(guī)、血生化指標(biāo)較治療前均無明顯變化（P＞0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

結(jié)論：西地那非能有效降低高原地區(qū)先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓患兒的肺動(dòng)脈壓力，改善患者的心功能，且應(yīng)用西地那非無不良反應(yīng)，初步安全性評(píng)估良好。