王 潔，金 剛，薛健飛，張 揚，于世華，張 艷

(吉林化工學院化學與制藥工程學院，吉林吉林132022)

硝苯地平(nifedipine)為二氫吡啶類鈣通道阻斷劑，是鈣拮抗劑中的一種，具舒張外周及冠狀動脈的功能［1］，由于難溶于水的特性，導致其生物利用度較低，影響臨床療效［2］.固體分散體(solid dispersion，SD)是將難溶性藥物高度分散在水溶性載體材料中，從而提高藥物的溶解度、溶出速率及生物利用度的中間劑型［3-4］，近年來該技術(shù)已經(jīng)被廣泛使用［5-7］.本研究通過將硝苯地平制成固體分散體，以固體分散體中藥物的體外溶出度為指標，篩選制備固體分散體最佳輔料及比例.

1 實驗材料與方法

1.1 實驗藥品與儀器

FD-1冷凍干燥機(北京博醫(yī)康實驗儀器有限公司);RCZ-6B2溶出度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);UV-752N紫外分光光度計(上海申光儀器儀表有限公司);DT-5臺式離心機(北京時代北利離心機有限公司);BS-600L電子分析天平(上海精密科學儀器有限公司);;XK-96A快速混勻器(姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司);79-1磁力加熱攪拌器(金壇市中大儀器廠)BPG-9070A電熱恒溫鼓風干燥箱(上海一恒科學儀器有限公司).

硝苯地平(鄭州德寶精細化工有限公司);泊洛沙姆407(湖北興銀河化工有限公司)十二烷基硫酸鈉(天津市大茂化學試劑廠);羥丙甲基纖維素(上海晶純生化科技股份有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(上海藍季科技發(fā)展有限公司);甲醇、乙醇為分析純，水為重蒸餾水.

1.2 實驗方法

1.2.1 硝苯地平在不同載體水溶液中的溶解度實驗

分別選取Poloxamer407、HPMC、PVPK30精密配制成1%(w/v)的水溶液(10 mL)，置入離心管中，將過量的硝苯地平原料藥500 mg分別加入到10 mL上述配制的輔料水溶液及蒸餾水中，37℃、100 rpm條件下水浴震蕩24h，取出離心，取上清液稀釋定容，在333 nm處測紫外吸光度.選取幾種可以提高原料藥溶解度的載體材料.

1.2.2 硝苯地平速釋固體分散體的制備

按一定比例(藥物載體 =1 3、1 5、1 7)精密稱量硝苯地平原料藥及載體，且加入藥物與載體總量1%的表面活性劑.首先，將300 mg硝苯地平原料藥加入到200 mL丙酮中，用磁力攪拌器攪拌至溶解，溶解完全后加入900 mg載體、12 mg SDS及50 mL蒸餾水，持續(xù)攪拌2 h至混合均勻.50℃水浴加熱蒸去大部分溶劑后，將剩余溶液放入－82℃超低溫冰箱預凍，取出后進行冷凍干燥處理24 h，所得粉末放入45℃烘箱中進一步干燥，所得產(chǎn)物即硝苯地平固體分散體粉末(10份)，使用前需進行過篩處理.

1.2.3 物理混合物的制備

按最佳比例(藥物 HPMC SDS=30 mg 90 mg 1.2 mg)精密稱取藥物、載體及表面活性劑，放入保鮮袋中，吹氣密封后，放置在混勻器上混勻處理10 min，待用.

1.2.4 溶出度的測定

按藥典標準，采用槳法進行溶出度測定，首先將30 mg硝苯地平原料藥及含硝苯地平30 mg固體分散體粉末分別加入到已加熱至37±0.2℃的900 mL的蒸餾水中，調(diào)節(jié)攪拌槳速度為100 rpm，分別在 5、10、15、30、45、60、90、120 min 時分別用移液槍吸取5 mL溶液，進行離心處理，取上清液、稀釋、定容，在333 nm處測吸光度.

2 結(jié)果與討論

2.1 硝苯地平在不同載體水溶液中的溶解度

從圖1中看出，藥物在3種載體水溶液的溶解度都高于原料藥在水中的溶解度，由此可推斷，3種載體都有提高藥物水溶性的作用.因此，將分別選用3種載體制備固體分散體來考查藥物的溶出度.

圖1 硝苯地平原料藥在水中及各載體水溶液中的溶解度

2.2 原料藥、物理混合物及固體分散體在水中的溶出度

如圖2所示，原料藥在水中的溶出度極低，在2 h僅能溶出20%左右.而當選用同種比例不同載體制備成固體分散體時，藥物的溶出度都有所提高，對比來看，當以HPMC為載體時藥物的溶出度最高，在2 h內(nèi)溶出度可達80%左右，因此選用HPMC為最優(yōu)載體.

圖2 原料藥及不同載體(1.PVPK30;2.Poloxamer;3.HPMC)制備的固體分散體(藥物載體=1 5)在水中的溶出度曲線

從圖3中不同比例HPMC制備的固體分散體中藥物的溶出度曲線可以看出，藥物的溶出度隨著載體使用量的增加，并沒有顯著的差異，僅在溶出初期，溶出速率隨著載體用量的增加速率有所減小，本著盡可能減少使用載體用量的原則，且藥物載體=13時溶出初期的溶出度高于其余兩組，因此確定藥物與載體的最佳比例為1 3.

圖3 不同比例HPMC制備的固體分散體在水中的溶出度曲線

如圖4所示，在制備固體分散體時添加了1%SDS，通過觀察溶出度曲線可以看出，當添加SDS時，藥物的溶出度較單獨使用HPMC制備固體分散體的溶出度得到了進一步提高.在2 h內(nèi)達到了98%左右，且在10 min時即可達到90%以上，因此，最終確定硝苯地平固體分散體的最優(yōu)處方為，藥物 HPMC SDS=1 3 1%.

圖4 添加SDS的固體分散體在水中的溶出度曲線

圖5中，對比硝苯地平原料藥、物理混合物(藥物 HPMC SDS=30 mg 90 mg 1.2 mg)及固體分散體的溶出度曲線可以看出，固體分散體的溶出度遠遠高于原料藥及其物理混合物.進而表明將水難溶性藥物硝苯地平制成速釋固體分散體后很大程度上提高了藥物的水溶性，而將藥物及輔料進行簡單的物理混合卻不能達到提高水溶性的效果.

圖5 原料藥、最優(yōu)處方的物理混合物及固體分散體在水中的溶出度曲線

3 結(jié) 論

實驗結(jié)果表明，采用溶劑-冷凍干燥法將水難溶性藥物硝苯地平制備成固體分散體后，硝苯地平在水中累計溶出度顯著提高.主要因為水溶性載體材料不僅可以提高藥物的潤濕性，還可保證藥物的高度分散性，在此基礎(chǔ)上添加適量的表面活性劑可以進一步的調(diào)節(jié)藥物的溶出速率.因此，高分子水溶性載體材料與表面活性劑的聯(lián)合使用可以更好的達到提高藥物溶出度的目的.

［1］ MinamiJ，NumabeA，AndohN，et al.Comparisonof oncedaily nifedipine controlled-release with twice-2daily nifedipine retard in the treatment of essential hypertension ［J］.British Journal of Clinical Pharmacology，2004，57(5):632.

［2］ Vippagunta SR，Maul KA，Tallavajhala S，et al.Solid-state characterization of nifedipine solid dispersions［J］.Int J Pharm，2002，236(1-2):111-123.

［3］ Ganesh C，Piyush P，Sharwaree H，et al.Formulation and evaluation of solid dispersions of furosemide in sodium starch glycolate ［J］.Trop J Pharm Res，2009，8(1):43-51.

［4］ 喬艷麗，黃雷鳴，趙 琪，等.溶劑蒸發(fā)法和熱熔擠出法制備苯扎貝特固體分散體［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42(9):660-664.

［5］ 王展，韓立煒，任天池.葛根素-聚乙二醇6000固體分散體的制備及其溶解性能的研究［J］.北京中醫(yī)藥大學學報，2009，30(5):346-349.

［6］ Pokharkar V，Kutwal M，Mandpe L.Pioglitazone solid dispersion system prepared by spray drying method:in vitro and in vivo evaluation［J］.PDAJ Pharm Sci Technol，2013，67(1):23-34.

［7］ Khan S，Batchelor H，Hanson P，et al.Dissolution rate enhancement in vitro evaluation and investigation of drug release kinetics of chloramphenicol and sulphamethoxazole solid dispersions［J］.Drug Dev Ind Pharm，2013，39(5):704-715.