金 剛，王 潔*，于世華，張 艷，曲小姝，劉治剛

(1.吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林吉林132022;2.吉林化工學(xué)院分析測(cè)試中心，吉林吉林132022)

阿司匹林具有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕的作用，同時(shí)抑制了COX1和COX2的活性，在抗炎的同時(shí)也減弱了對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用，導(dǎo)致胃腸道的損害［1-2］.且阿司匹林為難溶性藥物，制成固體分散體能夠?qū)⑵涓叨确稚?，形成分子、膠體、微晶或無(wú)定型狀態(tài)，使其顆粒變小，表面積增加，提高其在體內(nèi)的生物利用度［3-4］.近年來(lái)有人用水不溶性輔料作為載體，將藥物制成固體分散體以達(dá)到緩釋的作用［5-7］.因此阿司匹林緩釋固體分散體的制備在很大程度上可緩解藥物對(duì)胃腸道刺激性.

1 實(shí)驗(yàn)材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)藥品與儀器

UV-752N紫外分光光度計(jì)(上海申光儀器儀表有限公司);RCZ-6B2溶出度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);BS-600L電子分析天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司);DT-5臺(tái)式離心機(jī)(北京時(shí)代北利離心機(jī)有限公司);BPG-9070A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司);79-1磁力加熱攪拌器(金壇市中大儀器廠);XK96-A快速混勻器(姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司).

阿司匹林(武漢宏信康精細(xì)化工有限公司);乙基纖維素(天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所);甲基纖維素(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);羥丙甲基纖維素(上海晶純生化科技股份有限公司);甲醇、乙醇為分析純，水為重蒸餾水.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 阿司匹林在不同藥物輔料水溶液中的溶解度實(shí)驗(yàn)

分別稱量EC、HPMC、MC、精密配制成一定比例的水溶液10 mL，置入離心管中，將過(guò)量的原料藥分別加入到10 mL上述配制的輔料水溶液及蒸餾水中，置于37℃的數(shù)顯水浴恒溫振蕩器中，100 rpm轉(zhuǎn)速下振蕩24 h.取出離心，取上清液加無(wú)水乙醇稀釋定容，混合均勻，空白溶液為無(wú)水乙醇，在276 nm處用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)進(jìn)行分析.

1.2.2 阿司匹林緩釋固體分散體的制備

阿司匹林及EC按一定比例先后加入到200 mL乙醇與50 mL水的混合溶液中攪拌至溶解，將HPMC加入到適量熱水中使其溶解，全部溶解后將上述兩種溶液混合在一起持續(xù)攪拌2 h至混合均勻.將溶液置于水浴鍋上加熱蒸去大部分有機(jī)溶劑后放置在40℃烘箱中進(jìn)行干燥，除去剩余溶劑.將干燥所得固體進(jìn)行粉碎、研磨、過(guò)40目篩處理，產(chǎn)物即阿司匹林緩釋固體分散體粉末.

1.2.3 物理混合物的制備

按最優(yōu)處方比例精密稱取藥物、載體，放入保鮮袋中，吹氣密封后，放置在混勻器上進(jìn)行混合10 min，待用.

1.2.4 溶出度的測(cè)定

溶出度試驗(yàn)中，選用蒸餾水為溶出介質(zhì).將50 mg阿司匹林原料藥、原料藥與載體的物理混合物及含阿司匹林50 mg的緩釋固體分散體粉末分別加入到已加熱至37±0.2℃的900 mL的溶出介質(zhì)中，調(diào)節(jié)攪拌槳速度為100rpm，分別在15、30、60、90、120、240、360、480、540、600、660、720 min 時(shí)分別用移液槍吸取5 mL溶液，置入10 mL離心管中，在3 000 rpm/min的轉(zhuǎn)速下離心5 min，取上清液用無(wú)水乙醇進(jìn)行稀釋定容并充分混合均勻，測(cè)吸光度.

2 結(jié)果與討論

2.1 阿司匹林在各1%輔料水溶液中的溶解度

圖1中阿司匹林在水中及各輔料水溶液的溶解度可以看出，原料藥的溶解度為4.34 mg/mL，而其在HPMC、EC、甲基纖維素的水溶液中相對(duì)于在水中的溶解度有所降低，分別為4.23、2.8、2.96 mg/mL.因此，初步選擇上述三者輔料為主要載體制備固體分散體來(lái)考查藥物的釋放速率.

圖1 阿司匹林在各輔料水溶液中的溶解度

2.2 原料藥、物理混合物及不同載體制備的阿

司匹林固體分散體在水中的溶出度

從圖2中可以看出，原料藥在很短時(shí)間內(nèi)累計(jì)溶出度便達(dá)到了90%以上，釋放過(guò)快.

如圖3所示，當(dāng)以EC為載體時(shí)，制備的固體分散體隨著載體使用量的增加，藥物釋放的速度相應(yīng)減慢，但沒(méi)有達(dá)到理想的緩釋效果，在12 h內(nèi)僅僅釋放到50%左右.

圖4中以甲基纖維素為載體時(shí)，雖然總體上降低了藥物的釋放速度，但在15 min時(shí)便溶出了50%左右，沒(méi)有達(dá)到一種持續(xù)緩慢升高釋放的效果.

從阿司匹林-HPMC固體分散體的溶出度曲線，見(jiàn)圖5，它與原料藥的釋放曲線沒(méi)有明顯區(qū)別，即單獨(dú)選用HPMC為載體時(shí)，沒(méi)有緩釋效果.

但由于HPMC具有能夠溶于水的特性，因此，將EC與HPMC作為制備阿司匹林固體分散體的混合載體時(shí)，從它的溶出度曲線圖6中可以看出，當(dāng)藥物:ECHPMC=170.7時(shí)，藥物呈現(xiàn)出很好的緩釋效果，2 h溶出30%左右，4～6 h溶出50%左右，12 h便達(dá)到了80%左右.

且從圖7中對(duì)比原料藥、物理混合物、固體分散體的溶出度可以看出，固體分散體的緩釋效果明顯好于原料藥及物理混合物.

圖2 阿司匹林原料藥在水中的溶出度

圖3 不同比例阿司匹林-EC固體分散體在水中的溶出度

圖4 不同比例阿司匹林-甲基纖維素固體分散體在水中的溶出度

圖5 阿司匹林-HPMC(1 5)固體分散體在水中的溶出度

圖6 不同比例阿司匹林-EC-HPMC固體分散體在水中的溶出度

圖7 原料藥、物理混合物及固體分散體在水中的溶出度

3 結(jié) 論

通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，使用單一載體來(lái)制備阿司匹林緩釋固體分散體時(shí)，藥物在該體系中都沒(méi)有達(dá)到理想的緩釋效果.然而，當(dāng)使用兩種載體按一定比例混合在一起時(shí)，卻能進(jìn)一步改善藥物緩慢釋放的效果.進(jìn)而表明該方法在今后制備緩釋制劑來(lái)減緩藥物的釋放速度、延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間方面有很好的適用性.也給混合使用水不溶性及水溶性輔料在藥物溶出度的研究方面提供了可靠的依據(jù).

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