王盈盈　常曉丹

【摘要】 乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害女性健康。ER、PR、Her-2、Ki67、PCNA等生物學(xué)指標(biāo)在評價乳腺癌的生物學(xué)行為和預(yù)后方面的作用日益肯定。隨著動態(tài)增強(qiáng)磁共振的廣泛應(yīng)用，MRI也從單純的形態(tài)學(xué)診斷向形態(tài)和功能并重的方向發(fā)展，在乳腺癌的早期檢出、療效評價和患者預(yù)后等方面顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。本文就乳腺癌動態(tài)增強(qiáng)磁共振表現(xiàn)參數(shù)與生物學(xué)預(yù)后因子之間的相關(guān)性進(jìn)行簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌； 動態(tài)增強(qiáng)磁共振； 預(yù)后因子

近年來，隨著社會競爭壓力的增大，生活方式的西方化，我國女性乳腺癌的患病率逐年增加，且有年輕化趨勢，30～40歲年齡組患病人數(shù)呈明顯增長趨勢[1]，嚴(yán)重危害女性健康。因此，乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷對提高患者十年生存率和生活質(zhì)量非常重要。雌激素受體（estrogen，ER）、孕激素受體（progesterone，PR）、Her-2、Ki67、PCNA等已經(jīng)成為乳腺癌患者的常規(guī)檢查指標(biāo)，它們在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。腫瘤的病理組織學(xué)特征是其影像學(xué)表現(xiàn)的基礎(chǔ)，決定影像學(xué)表現(xiàn)。MR作為一種無創(chuàng)性檢查方法，在乳腺癌的篩查、診斷、分期和治療中具有巨大的優(yōu)越性。與乳腺X線（mammography）攝影相比，MR對病變的檢出不受乳腺腺體密度的影響，并且能夠反映病灶內(nèi)部的血流特點(diǎn)；與超聲相比，MR能夠提供高空間分辨率的圖像，不受操作者主觀因素的影響；與乳腺X線和超聲相比，MR在早期乳腺癌和微小癌灶的檢出中具有較高的敏感性。術(shù)前行DCE-MR（Dynamic enhanced magnetic resonance，DCE-MR）檢查不僅可以明確診斷，而且可以觀察病灶周圍胸壁、皮膚等軟組織的受侵情況，為臨床醫(yī)生選擇手術(shù)方式提供充分依據(jù)。術(shù)后行DCE-MR檢查可以較敏感、準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)殘留病灶，鑒別腫瘤復(fù)發(fā)、術(shù)后和放療后瘢痕等。動態(tài)增強(qiáng)磁共振不僅能夠顯示病灶的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，而且能夠揭示癌灶的血流動力學(xué)特征。關(guān)于乳腺癌磁共振影像學(xué)表現(xiàn)參數(shù)與預(yù)后因子的相關(guān)性，國內(nèi)外研究者做了許多研究，本文就乳腺癌DCE-MR表現(xiàn)參數(shù)與生物學(xué)預(yù)后因子間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 生物學(xué)預(yù)后因子

乳腺癌化療對機(jī)體有明顯的毒副反應(yīng)，但在篩選不需要化療的低危人群時，傳統(tǒng)預(yù)后因素腫瘤大小、組織學(xué)類型及分級、淋巴結(jié)狀態(tài)、患者年齡等并不能提供足夠的信息[2]。近年來，分子生物學(xué)指標(biāo)成為人們研究的熱點(diǎn)，如ER、PR、Her-2、Ki67、PCNA等，部分預(yù)后因子已經(jīng)成為患者常規(guī)檢查指標(biāo)，其在乳腺癌的臨床診斷和治療中有不可替代的作用。生物學(xué)預(yù)后因子是從分子角度檢測基因或蛋白的表達(dá)，其不僅可以用于評估乳腺間質(zhì)浸潤，還可以鑒別乳腺導(dǎo)管增生和導(dǎo)管原位癌、乳腺腺病和浸潤性導(dǎo)管癌，而且能夠指導(dǎo)臨床治療方案的選擇，評估患者預(yù)后等[3]。目前關(guān)于乳腺癌生物學(xué)預(yù)后因子的研究，主要包括：ER、PR、Her-2、Ki67，PCNA，還有P53、VEGF、尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑（urokinase-type plasminogen activator，uPA）、纖溶酶原激活抑制物-1（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）等。

1.1 ER、PR ER是雌激素受體、PR是孕激素受體，其存在于正常乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變，會出現(xiàn)ER、PR的部分或全部缺失。根據(jù)ER、PR的有無可將乳腺癌分為激素依賴性乳腺癌和非激素依賴性乳腺癌。ER、PR的陽性表達(dá)說明乳腺癌細(xì)胞仍具有激素依賴性生長的特性，能夠在一定程度上指導(dǎo)臨床內(nèi)分泌治療[4]。ER、PR雙陽性患者對內(nèi)分泌治療敏感，療效相對較好，而單陽的患者易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后相對較差。有研究結(jié)果顯示ER、PR與年輕乳腺癌的預(yù)后也是相關(guān)的[5]?，F(xiàn)如今，通常將ER、PR與其他預(yù)后因子一起共同評價乳腺癌患者的預(yù)后情況。

1.2 Her-2基因 Her-2基因即人類表皮生長因子-2，又稱“C-erbB-2”基因，位于染色體17q21帶，是一種編碼185Ku酪氨酸激酶糖蛋白的原癌基因，具有酪氨酸激酶的活性，可以促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂和蛋白水解酶的分泌。Her-2主要在胚胎時期表達(dá)，在正常組織中，Her-2的表達(dá)相對較低[6]，當(dāng)受到內(nèi)外環(huán)境因素的刺激時，Her-2基因無限增殖便導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和增殖失調(diào)。有研究證明Her-2的過表達(dá)，與腫瘤的侵襲和復(fù)發(fā)呈正相關(guān)[2]。

1.3 ki67 ki67抗原是學(xué)者在增殖細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種核抗原，分子量在320-359之間，能夠反應(yīng)細(xì)胞的增殖情況[7]。在細(xì)胞周期中，除了Go期以外，它存在于所有階段，且半衰期相對較短[8]，脫離細(xì)胞周期后迅速被降解。目前Ki67已成為檢測腫瘤細(xì)胞增殖活性較為可靠的指標(biāo)之一。有研究表明，Ki67的表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[9]。當(dāng)乳腺癌灶中有50%癌細(xì)胞ki67過表達(dá)時，則其復(fù)發(fā)危險性明顯增加，患者的預(yù)后相對較差。

1.4 PCNA PCNA（Proliferative cell nuclear Antigen，PCNA）即增殖細(xì)胞核抗原，是一種分子量為3600的酸性蛋白，是DNA復(fù)制中所必需的輔酶，其合成和表達(dá)與細(xì)胞增殖狀態(tài)相關(guān)。細(xì)胞增生活躍，倍增時間短，PCNA在細(xì)胞中的含量明顯增多。它是DNA復(fù)制中所必需的調(diào)節(jié)蛋白，在細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用。PCNA與DNA的合成和修復(fù)也是密切相關(guān)的。因此PCNA在一定程度上能夠反映細(xì)胞的增殖狀態(tài)，是細(xì)胞增殖狀態(tài)理想標(biāo)記物。

2 DCE-MRI與生物學(xué)預(yù)后因子

動態(tài)增強(qiáng)磁共振（Dynamic enhanced magnetic resonance，DCE-MRI），即從靜脈注入對比劑之后，由于病變部位新生血管豐富、內(nèi)膜不完整、管壁通透性相對較高等原因，來清晰顯示病灶的技術(shù)。乳腺癌是富血供的腫瘤，病灶側(cè)血管數(shù)目較對側(cè)明顯增多，且血管通透性增加、A-V瘺形成等都是癌灶強(qiáng)化的病理組織學(xué)基礎(chǔ)。DCE-MRI不僅可以顯示腫瘤的形態(tài)學(xué)特征，而且可在活體上顯示其微血管灌注、血管生成程度、分級等。其主要從形態(tài)學(xué)、血流動力學(xué)兩方面直接或間接反映病變特征。在DCE-MR獲得的圖像中，通常選擇一個明顯的感興趣區(qū)（Region of interest，ROI），主要從定性或半定量的角度來分析研究圖像。選擇ROI時，盡量避開肉眼所見的出血、壞死、囊變等組織，ROI的面積略小于病灶范圍。endprint

2.1 分葉征 指病灶輪廓表面高低不平，呈分葉狀的多個弧形改變，此種征象在各類腫瘤中均可見到，以周圍型肺癌最常見。有研究表明，當(dāng)乳腺惡性葉狀腫瘤表現(xiàn)為分葉時，Ki67高表達(dá)，腫瘤的惡性程度可能更高。舒紅等[10]在研究乳腺癌MRI形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和生物學(xué)預(yù)后因子間的相關(guān)性時，所選20個癌灶中有分葉征的10個（50%），研究結(jié)果顯示乳腺癌灶分葉和Ki67的表達(dá)顯著正相關(guān)（r=0.473，P=0.035），這表明具有分葉征的乳腺惡性腫瘤可能具有較高的增殖活性，惡性程度可能更高，預(yù)后相對較差。

2.2 毛刺征 在影像學(xué)上表現(xiàn)為自癌腫邊緣向周圍組織呈放射狀伸展的短細(xì)線條影，呈“蟹足”“星芒”狀，它是由乳腺導(dǎo)管和周圍結(jié)締組織增生所致，其間可由癌細(xì)胞的浸潤。它是診斷乳腺癌的重要形態(tài)學(xué)征象之一，常見于浸潤性導(dǎo)管癌和小管癌，但在一些良性病變?nèi)绶派錉铖：壑幸部梢姷降湫偷拿陶鱗11]。Lee等[12]研究表明，在低級別組織學(xué)類型的乳腺癌中，毛刺征可能是一個獨(dú)立的預(yù)后因子，且與Ki67的低表達(dá)相關(guān)，這表明在高空間分辨率的動態(tài)增強(qiáng)MRI中，乳腺癌灶周邊毛刺可以預(yù)測腫瘤的低級別組織學(xué)類型和Ki67的低表達(dá)。Chang等[13]在研究中也證實了乳腺癌周邊毛刺和和較低的組織學(xué)分級相關(guān)，他還指出，腫瘤的毛刺征可在一定程度上預(yù)測PR的陽性表達(dá)。而部分研究結(jié)果顯示腫瘤毛刺和ER、PR、Her-2、Ki67之間無相關(guān)性[10]。以上研究結(jié)果表明，乳腺癌灶周邊毛刺可能提示患者有相對較好的預(yù)后。

2.3 強(qiáng)化方式 注入對比劑后，參照乳腺M(fèi)R影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast imaging and reporting data system，BI-RADS），按表現(xiàn)形式不同將病灶強(qiáng)化分為：均勻強(qiáng)化、不均勻強(qiáng)化和邊緣強(qiáng)化。在診斷邊緣強(qiáng)化時應(yīng)注意排除囊腫合并感染、新鮮脂肪壞死產(chǎn)生的環(huán)形強(qiáng)化影[14]。有研究顯示，在高級別組織學(xué)類型中的浸潤性導(dǎo)管癌，邊緣強(qiáng)化較為常見。病理組織結(jié)構(gòu)是邊緣強(qiáng)化形成的基礎(chǔ)，究其原因主要有以下解釋：（1）腫瘤血管生成的速度比腫瘤生長的速度慢，導(dǎo)致腫瘤供血不足，中心易出現(xiàn)液化壞死；（2）Kusama等[15]發(fā)現(xiàn)邊緣強(qiáng)化病灶的中心主要為纖維化組織；（3）有研究結(jié)果示邊緣強(qiáng)化的腫瘤，其邊緣有較高的MVD（Micro Vessel Density），而病灶中心MVD較低。目前，許多研究證明，邊緣強(qiáng)化與ER、PR陰性表達(dá)呈正相關(guān)[16-17]，且與Ki67指數(shù)的增加具有顯著正相關(guān)性。Bone等[18]也研究發(fā)現(xiàn)PCNA與乳腺癌的早期強(qiáng)化密切相關(guān)。以上結(jié)果顯示邊緣強(qiáng)化與提示預(yù)后不良的因素具有正相關(guān)性，這表明邊緣強(qiáng)化可能提示患者預(yù)后不良，且對內(nèi)分泌治療不敏感。

2.4 信號增強(qiáng)率 信號增強(qiáng)率（signal enhancement ratio，SER）表示病灶增強(qiáng)后信號強(qiáng)度較增強(qiáng)前增強(qiáng)的百分比，是組織內(nèi)血管密度和對比劑進(jìn)入病灶組織間隙多少的直接反應(yīng)。計算公式為SER=[（SIpost-SIpre）/SIpre]×100%，SIpost為病灶增強(qiáng)后的信號強(qiáng)度值，SIpre為增強(qiáng)前的信號強(qiáng)度值。其中常用的信號增強(qiáng)率包括：第一分鐘增強(qiáng)率（SER1min）、全過程最大增強(qiáng)率（SERmax）。惡性病變由于新生血管豐富，基底膜不完整，管壁通透性較大，A-V瘺形成等原因，對比劑早期進(jìn)入病灶，出現(xiàn)早期強(qiáng)化，這與病灶中央的纖維化也是有關(guān)的。徐慧等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)信號增強(qiáng)率與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移正相關(guān)，隨著信號增強(qiáng)率的增高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大；但其并未發(fā)現(xiàn)其與生物學(xué)預(yù)后因子的相關(guān)性。因此，信號增強(qiáng)率在一定程度上可以反映腫瘤的惡性程度。

2.5 流出率 流出率在對乳腺預(yù)后的評估中也有重要價值，可以通過公式計算病灶的流出率。流出率=[（SIpeak-SIlast）/SIpeak]×100%，其中SIpeak為增強(qiáng)后的最大信號強(qiáng)度值，SIlast為增強(qiáng)末期的信號強(qiáng)度值。Teifke等[19]對118個乳腺良惡性病變動態(tài)增強(qiáng)參數(shù)與預(yù)后因子間的相關(guān)性進(jìn)行了研究，其中有32個良性病變，86個惡性病變，他指出流出率是反應(yīng)細(xì)胞增殖活性最好的標(biāo)準(zhǔn)。有研究發(fā)現(xiàn)流出率與高的組織學(xué)分級呈正相關(guān)[20]。以上研究結(jié)果顯示，有較高流出率的乳腺癌灶，預(yù)后相對較差。

2.6 峰值時間 出現(xiàn)在DCE-MRI的平衡期，是增強(qiáng)后病灶達(dá)到最大信號強(qiáng)度的時間值。由于腫瘤新生血管的特點(diǎn)，惡性病灶的達(dá)峰時間通常較短，III型曲線腫瘤的峰值時間通常<2 min。Szabo等[20]對61名女性浸潤性乳腺癌進(jìn)行研究，結(jié)果顯示短的峰值時間和Her-2（+）、ER（-）具有相關(guān)性。有研究證實，ER陰性表達(dá)中50%的病例和Her-2陽性表達(dá)中64%的病例會在第一時相達(dá)到峰值。因此，短的峰值時間不僅提示患者預(yù)后相對較差，還提示患者不適合內(nèi)分泌治療。

2.7 時間-信號強(qiáng)度曲線 時間-信號強(qiáng)度曲線（Time intensity curve，TIC）能夠反映病灶內(nèi)的血流灌注和流出情況。參照Kuhl分型將時間-信號強(qiáng)度曲線分為三型，Ⅰ持續(xù)上升型，指病灶的信號強(qiáng)化程度隨時間持續(xù)升高，常見于良性病變；Ⅱ上升平臺型，病灶早期強(qiáng)化后，在中后期信號強(qiáng)度維持在一個平臺水平，見于良惡性病變，Ⅲ快進(jìn)快出型，病灶在早期強(qiáng)化后，在中后期信號強(qiáng)度明顯減低，常提示惡性病變，其惡性預(yù)測價值較高。阮超美等[21]提出了第4種類型：平坦型，又分為高水平平坦型和低水平平坦型，分別見于信號較高、信號較低的良性病變。Ⅱ、Ⅲ型曲線主要是由于惡性病灶中有較高的MVD、新生腫瘤血管的通透性大、A-V瘺形成所致。曲線類型和Ki67表達(dá)具有明顯相關(guān)性，Ⅲ型曲線多出現(xiàn)在增殖活性較高、Ki67（+）的病變中，在浸潤性乳腺癌Ⅲ型曲線中81%的病灶有Ki67的過表達(dá)，而在Ⅱ型曲線中僅有21%Ki67的過表達(dá)[22]。乳腺惡性病變由于其內(nèi)部組織學(xué)改變、血管通透性增加等原因，使病灶在增強(qiáng)后出現(xiàn)“快進(jìn)快出”的特點(diǎn)，這與Ⅲ型曲線是相符的。乳腺的惡性病變也可以出現(xiàn)Ⅰ型曲線，谷爽等[23]在研究動態(tài)增強(qiáng)掃描Ⅰ型TIC曲線臨床意義時指出，這除了與病變內(nèi)部的組織學(xué)、微血管密度相關(guān)外，還可能與在MRI參數(shù)測量時所選取ROI的位置、大小等因素相關(guān)，尤其是在非腫塊型或不均勻強(qiáng)化的病變中[24]。以上研究結(jié)果表明，Ⅲ型流出型曲線可以預(yù)測患者預(yù)后不良。endprint

總之，乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，不僅可以減少手術(shù)范圍，而且可以降低藥物對機(jī)體的毒副反應(yīng)，可以有效控制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。乳腺癌DCE-MR表現(xiàn)參數(shù)與生物學(xué)預(yù)后因子間有一定的相關(guān)性。隨著MR軟硬件技術(shù)的發(fā)展及免疫組化技術(shù)的不斷進(jìn)步，進(jìn)一步系統(tǒng)闡述兩者之間的相關(guān)性將成為可能。MR作為一種無創(chuàng)性的檢查方法，能夠檢出早期乳腺癌及微小病灶，將來能夠用來指導(dǎo)臨床治療，評估患者預(yù)后。

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（收稿日期：2013-11-05） （本文編輯：蔡元元）endprint