黃惠明（廣西崇左市龍州縣人民醫(yī)院藥劑科，廣西 崇左 532400）

·不良反應(yīng)調(diào)查·

2008 – 2013年他汀類藥物致橫紋肌溶解癥文獻分析

黃惠明（廣西崇左市龍州縣人民醫(yī)院藥劑科，廣西 崇左 532400）

目的：調(diào)查他汀類藥物引起橫紋肌溶解癥的臨床特征、發(fā)生原因及治療措施。方法：以“他汀”、“橫紋肌溶解”為檢索詞，檢索PubMed、CNKI、VIP數(shù)據(jù)庫，對患者的一般情況、用藥情況、橫紋肌溶解癥的臨床表現(xiàn)、用藥關(guān)聯(lián)性、治療與轉(zhuǎn)歸等進行分析。結(jié)果：共納入54篇文獻，合計59例患者。他汀類藥物所致橫紋肌溶解癥多發(fā)生于70歲以上患者。乏力、肌痛是他汀類藥物致肌病的主要臨床癥狀。辛伐他汀引起橫紋肌溶解發(fā)病率最高，共35例（59.32%）。用藥至發(fā)病最短時間為12 h，最長超過10年，多數(shù)累計用藥時間大于1年。經(jīng)過對癥治療后，45例痊愈，11例好轉(zhuǎn)，3例死亡。結(jié)論：密切觀察應(yīng)用他汀類藥物患者的臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)檢測結(jié)果，他汀類藥物對高齡、合并用其他調(diào)脂藥的患者可能會增加肌病發(fā)生的風(fēng)險，易出現(xiàn)腎功能損害，一旦出現(xiàn)橫紋肌溶解，應(yīng)立即停藥，給予血液凈化、堿化尿液、保護肝腎功能等治療。

他汀類藥物；橫紋肌溶解；肌??；藥品不良反應(yīng)；肌酸激酶

他汀類藥物是20世紀80年代后期開發(fā)的羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑。該類藥物除具有調(diào)脂作用強、耐受性好等優(yōu)點外，在冠心病的一級和二級預(yù)防中也發(fā)揮著重要作用。隨著他汀類藥物在臨床應(yīng)用日趨廣泛，其不良反應(yīng)文獻報道也日漸增多，近年來他汀類藥物所致橫紋肌溶解癥不良反應(yīng)已引起了人們的重視。本文對2008 – 2013年國內(nèi)外公開報道的59例他汀類藥物致橫紋肌溶解癥文獻進行分析和探討，旨在為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“他汀”、“橫紋肌溶解”為主題詞檢索PubMed、 CNKI、VIP數(shù)據(jù)庫，檢索時限為2008 – 2013年。剔除綜述性文獻、重復(fù)病例報告及僅一般服用他汀類藥物后出現(xiàn)肌痛、肌炎（未達到國內(nèi)外橫紋肌溶解標(biāo)準(zhǔn)）等文獻，共檢索有效文獻54篇，涉及病例59例，均為個案報道。病例入選標(biāo)準(zhǔn):服用他汀類藥物后出現(xiàn)肌痛或肌無力，肌酸激酶（CK） ＞ 10倍正常上限值，伴隨尿液檢查異常（深棕色尿或發(fā)現(xiàn)肌球蛋白）或出現(xiàn)腎功能損害（少尿或SCr升高）；或CK超過10 000 IU·L-1，伴隨器官功能損害；或文獻明確證實為肌溶解癥。對患者的一般情況、既往病史、橫紋肌溶解癥的臨床表現(xiàn)、藥物種類分布情況、用法用量與橫紋肌溶解癥出現(xiàn)時間、治療時間、聯(lián)合用藥、用藥關(guān)聯(lián)性評價、治療與轉(zhuǎn)歸等進行分析。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布

共檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻54篇，涉及病例59例。其中，男性34例（57.63%），女性25例（42.37%）。年齡最小36歲，最大89歲，大于70歲的年齡組為橫紋肌溶解癥的高發(fā)人群（31例，52.54%）。具體見表1。

表1 他汀類藥物致橫紋肌溶解癥患者的年齡、性別分布Tab 1 Age and gender distribution of the patients with rhabdomyolysis induced by statins

2.2 既往病史

59例患者既往均無肌肉疼痛或不適的病史，心肌酶譜檢查均為正常。1例為慢性乙型肝炎患者，輕度肝功能損害，其余病例在使用他汀類藥物前肝功能均無異常。

2.3 原患疾病

冠心病21例；高血脂20例；高血壓15例；糖尿病腎病8例；心肌梗死7例；腔隙性腦梗死7例；慢性腎功能不全7例；心絞痛3例；房顫2例；甲狀腺功能減退2例；主動脈瓣狹窄1例；慢性乙型肝炎1例；慢性心力衰竭1例。

2.4 他汀類藥物致橫紋肌溶解癥患者的臨床表現(xiàn)

主要的臨床表現(xiàn)為全身肌肉酸痛伴全身乏力，雙下肢輕度或凹陷性水腫、輕壓痛，少數(shù)出現(xiàn)意識模糊、精神差、呼吸困難、腹脹、腹痛、煩躁不安等現(xiàn)象。他汀類藥物致橫紋肌溶解癥患者引起嚴重肝腎功能損害的病例有19例，其中辛伐他汀12例（5例20 mg、5例40 mg、2例80 mg），阿托伐他汀4例（2例10 mg、1例20 mg、1例40 mg），普伐他汀2例（1例20 mg、1例80 mg），氟伐他汀1例（1例20 mg）；實驗室檢查中CK均異常升高，心肌酶譜乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、α -羥丁酸脫氫酶（α-HBD）也有不同程度的異常升高，并且出現(xiàn)不同程度的肝腎功能損害。本文結(jié)果顯示，隨著他汀類藥物劑量的增加，尤其是辛伐他汀用藥劑量為80 mg時，患者CK均超過80 000 IU·L-1，肝、腎功能出現(xiàn)嚴重損害（ALT、AST ＞ 1000 IU·L-1，SCr ＞ 450 μmol·L-1）；全身肌痛和近端肌肉無力持續(xù)加重；出現(xiàn)肝功能損害，如黃疸；腎功能損害，如濃茶色尿，尿潛血（+），甚至出現(xiàn)尿量減少、少尿。

2.5 他汀類藥物致橫紋肌溶解癥的藥物種類分布

59例患者中，使用辛伐他汀35例（59.32%），阿托伐他汀14例（23.73%），氟伐他汀3例（5.08%），普伐他汀3例（5.08%），瑞舒伐他汀3例（5.08%），依折麥布/辛伐他汀1例（1.69%）。

2.6 他汀類藥物聯(lián)合用藥致橫紋肌溶解癥的作用機制

具體見表2。

2.7 他汀類藥物用法用量與橫紋肌溶解癥出現(xiàn)時間、治療時間的分布

大劑量他汀類藥物（辛伐他汀80 mg·d-1、阿托伐他汀20 mg·d-1、普伐他汀80 mg·d-1、氟伐他汀80 mg·d-1）長時間（ ＞ 1年）使用容易引起橫紋肌溶解癥，而小劑量使用他汀類藥物（辛伐他汀20 mg·d-1、阿托伐他汀10 mg·d-1、普伐他汀20 mg·d-1、氟伐他汀20 mg·d-1、瑞舒伐他汀10 mg·d-1）短時間內(nèi)（7 ～ 10 d）也可引起橫紋肌溶解癥。因此，尚無法準(zhǔn)確統(tǒng)計他汀類藥物與橫紋肌溶解癥發(fā)生時間的關(guān)系。他汀類藥物致橫紋肌溶解癥患者病例中，用藥至發(fā)病最短時間為12 h，最長超過10年，多數(shù)累計用藥時間大于1年。經(jīng)對癥治療后，痊愈或好轉(zhuǎn)的時間最短為3 d，最長超過1個月。詳見表3（治療過程中有3例死亡，故治療時間的例數(shù)小于59例）。

2.8 用藥關(guān)聯(lián)性評價

59例他汀類藥物所致橫紋肌溶解癥患者的關(guān)聯(lián)性評價中，36例確診為肯定，9例由于同時使用了肝藥酶抑制劑（華法林、胺碘酮、莫西沙星、環(huán)丙沙星、伊曲康唑、羅紅霉素）或使用影響他汀類代謝藥物（苯扎貝特、非諾貝特），故沒有排除合并用藥的可能性，判斷為很可能。

2.9 他汀類藥物致橫紋肌溶解癥的治療與轉(zhuǎn)歸

59例他汀類藥物所致橫紋肌溶解癥患者多采用立即停藥、靜脈滴注輔酶Q10注射液（5 mg/250 mL，bid，ivgtt）或口服輔酶Q10膠囊（100 mg，tid）。同時，給予補液水化（保持尿量每日1500 mL以上）、利尿、堿化尿液等維持水、電解質(zhì)平衡及對癥支持治療。存在急性腎功能損傷的患者，行血液透析、腹膜透析或持續(xù)性腎臟替代治療。經(jīng)對癥治療后，45例痊愈，11例好轉(zhuǎn)，3例死亡。

表2 他汀類藥物聯(lián)合用藥致橫紋肌溶解癥的聯(lián)用時間、作用機制Tab 2 Combination duration and the mechanism of drugs use related to rhabdomyolysis induced by statins

表3 他汀類藥物致橫紋肌溶解癥患者用藥時間及治療時間的分布Tab 3 Distribution of medication duration and curative time in patients with rhabdomyolysis induced by statins

3 討論

3.1 橫紋肌溶解癥與患者年齡、性別、發(fā)生時間及原患疾病的關(guān)系

由表1可知，橫紋肌溶解癥的發(fā)生與患者年齡相關(guān)，其中大于70歲者有31例（52.54%），可能與該年齡段患者用藥頻率高有關(guān)；在性別分布上無明顯差別。

發(fā)生橫紋肌溶解癥的時間分布顯示，用藥時間大于1年以上共21例（35.59%），小于1個月以內(nèi)的有12例（20.34%），表明他汀類藥物致橫紋肌溶解癥多集中于長期用藥，但用藥1 ～ 2個月內(nèi)出現(xiàn)的概率也不低。因此，建議臨床在應(yīng)用他汀類藥物的過程中，應(yīng)重視對患者的用藥教育，尤其是長期用藥的患者，可能因增加劑量或換用其他藥物或聯(lián)合用藥時出現(xiàn)橫紋肌溶解癥；同時，對于開始用藥2個月以內(nèi)的患者也應(yīng)密切觀察癥狀，一旦出現(xiàn)肌肉不適等癥狀，應(yīng)及時就診，防止病情進一步發(fā)展。

59例病例中，原患疾病較多的患者發(fā)生橫紋肌溶解癥的比例較大。提示老年患者，合并心腦血管多系統(tǒng)疾病、慢性腎功能不全、糖尿病和甲狀腺功能減退癥等，為橫紋肌溶解癥的易感人群。故對該類人群中服用他汀類藥物的患者，應(yīng)注意監(jiān)測酶學(xué)及觀察臨床癥狀的變化。

3.2 橫紋肌溶解癥與藥物種類分布

59例橫紋肌溶解癥報道中，服用辛伐他汀的共35例，其次是阿托伐他?。?4例），普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀較少。親脂性的辛伐他汀，比親水性他汀類藥物（阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他?。┯懈蟮募∪舛拘宰饔茫R床多見于大劑量（口服辛伐他汀每日40 mg以上）使用時，易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥[5]。

3.3 橫紋肌溶解癥的發(fā)生機制

橫紋肌溶解癥系指任何原因引起的廣泛橫紋肌細胞壞死，其直接后果是肌細胞內(nèi)容物外漏至細胞外液及血液循環(huán)中，并可導(dǎo)致急性腎衰竭、電解質(zhì)紊亂等一系列并發(fā)癥，有時病情兇險預(yù)后差。他汀類血脂調(diào)節(jié)藥引起橫紋肌溶解的機理，目前尚不完全明確，但研究發(fā)現(xiàn)可能與藥物的代謝受到抑制、血藥濃度升高有關(guān)。如他汀類血脂調(diào)節(jié)藥使輔酶Q10缺乏，引起細胞線粒體功能紊亂，抑制能量產(chǎn)生，最終導(dǎo)致細胞能量耗竭死亡；或使膽固醇合成的中間代謝產(chǎn)物合成減少，影響到某些重要蛋白質(zhì)合成；或因膽固醇的合成減少，致使供給細胞膜的膽固醇也隨之減少，導(dǎo)致細胞膜的通透性及不穩(wěn)定性增加；或因他汀類血脂調(diào)節(jié)藥引起細胞內(nèi)鈣濃度增加，致細胞內(nèi)鈣濃度超載，從而導(dǎo)致細胞死亡[6]。

3.4 橫紋肌溶解癥的治療

橫紋肌溶解癥的治療措施包括:1）停藥，減少吸收，必要時采用增加代謝和排泄措施，同時應(yīng)預(yù)防進一步的肌肉損傷。如控制劇烈的肌肉活動，有時需用鎮(zhèn)靜劑或抗癲癇劑。2）如病情較輕，及時停藥后可很快恢復(fù)正常。對病情較重者，主要采用支持療法，早期輸注大量液體（有報道，給予高達1.5 L·h-1的0.9%氯化鈉注射液初始輸注速率，一旦患者血流動力學(xué)穩(wěn)定，可以減少到300 ～ 500 mL·h-1，靜脈輸液應(yīng)持續(xù)到CK低于1000 IU·L-1），以維持足夠的尿量。3）必要時靜脈滴注碳酸氫鈉以糾正酸中毒，堿化尿液，減少肌紅蛋白的腎小管栓塞性損害（橫紋肌溶解癥的急性管理原則是通過積極的補液利尿以稀釋肌紅蛋白對腎小管等潛在的危害，在發(fā)病的8 h內(nèi)通過堿化尿液利尿誘導(dǎo)碳酸鹽穩(wěn)定氧化肌紅蛋白來減輕對腎組織的損害）[7]。4）預(yù)防急性腎衰竭，若出現(xiàn)血容量減少，應(yīng)早期糾正，以降低腎衰的發(fā)生率。若出現(xiàn)急性腎衰，經(jīng)保守治療無效時應(yīng)及早進行血液透析。5）其他措施，低鈣血癥極少需要補鈣，因補鈣可增加鈣在受損肌肉中沉積致肌肉損傷，而高鈣血癥需要進行治療?？诜乎–oQ10）250 mg·d-1，3個月后癥狀可完全緩解，預(yù)后較好[8]。

4 小結(jié)

他汀類相關(guān)性肌病可發(fā)生于他汀類藥物治療后的任何時間。CK不推薦常規(guī)監(jiān)測，無癥狀的CK升高僅具有可疑的臨床意義，要認識到其他原因（包括甲狀腺疾病、感染、創(chuàng)傷和嚴重的體力活動）引起CK數(shù)值升高的重要性。鼓勵患者根據(jù)臨床肌肉動態(tài)的癥狀，判斷是否檢測CK數(shù)值[1]。如患者出現(xiàn)肌肉癥狀，需立即檢測CK水平，并與之基礎(chǔ)值比較。根據(jù)CK的升高情況，可按照以下流程處理[9]:1）伴隨肌肉癥狀:若無CK上升或CK輕度上升，排除常見干擾原因如運動或緊張的工作，建議患者盡量減少活動，并檢測CK值；若CK上升在正常上限3 ～ 10倍之間，每周隨訪患者癥狀及CK值，若仍進行性上升，可減量或暫時停藥；若CK上升至正常值上限l0倍以上，應(yīng)立即停藥并及早進行對癥治療。2）無肌肉癥狀:若CK上升3 ～ l0倍，可繼續(xù)服藥，但必須密切隨訪臨床癥狀及CK值；若CK上升至正常值上限10倍以上，應(yīng)立即停藥，待CK恢復(fù)正常后方可從小劑量再次開始治療。

為避免他汀類相關(guān)性肌病的發(fā)生，建議臨床醫(yī)生在使用該類藥物時應(yīng)堅持合理用藥，從小劑量開始，緩慢增加劑量，注意避免誘發(fā)肌病的危險因素，與多藥聯(lián)用時應(yīng)考慮其藥代動力學(xué)和藥物相互作用，在使用過程中要嚴密觀察和監(jiān)測，確保他汀類藥物的安全性及有效性。

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Literature analysis of rhabdomyolysis induced by statins during 2008 – 2013

HUANG Hui-ming(Department of Pharmacy, People's Hospital of Longzhou County, Chongzuo 532400, China)

Objective:To investigate the clinical features and causes of rhabdomyolysis induced by statins,and provide the preventive measures.Methods:PubMed,CNKI, VIP data base were retrieved by using the key words of statins and rhabdomyolysis in Chinese and English, respectively. The baseline characteristics of the patients, the situation of drug use, the clinical manifestations, the drug-related analysis, the outcome of treatment and prognosis were analyzed.Results:There were 54 cases reports referred to 59 patients suffering rhabdomyolysis induced by statins. Rhabdomyolysis was mostly occurred in the patients above 70 years old. Weakness and myalgia were the main clinical symptoms. The incidence of rhabdomyolysis induced by simvastatin was the highest, which accounted for 59.32% (35 cases). The onset time of rhabdomyolysis after the drug administration was as follows: the shortest was 12 hours, the longest was 10 years, and the cumulative time of medication was 1 year. A total of 45 cases recovered after discontinuing usage of statins and symptomatic treatment, 11 cases improved and 3 cases died.Conclusion:Clinical manifestations should be paid more attention to and it is necessary to monitor biochemical indicators. Elderly and combination therapy with other lipid-regulating drugs may increase the risks of rhabdomyolysis. Once rhabdomyolysis occurred, statins should be stopped immediately, blood puri fi cation, urinary alkalinization, as well as kidney protective treatment should be given subsequently.

Statins; Rhabdomyolysis; Myopathy; Adverse drug reaction; Creatine kinase

R972+.6

A

1672 – 8157(2014)02 – 0107 – 04

2013-09-12

2014-01-15）

黃惠明，女，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。E-mail:89570353@qq.com