王錦媛，侯清武，馬玉英

舒芬太尼自1974年合成以來，因脂溶性強(qiáng)、用藥后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，多用于心血管、神經(jīng)外科、產(chǎn)科等手術(shù)麻醉過程以及術(shù)后鎮(zhèn)痛。與芬太尼相似的是，全麻誘導(dǎo)時(shí)舒芬太尼亦誘發(fā)嗆咳。對(duì)印度人群的研究發(fā)現(xiàn)，其嗆咳發(fā)生率為15.8%[1]；沈錦春等[2]采用等效劑量芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼分別于5 s內(nèi)勻速推注的方法，觀察到嗆咳的發(fā)生率分別為33.3%、30.5%和54.3%。舒芬太尼誘導(dǎo)時(shí)出現(xiàn)的嗆咳反應(yīng)呈短暫、爆發(fā)性，對(duì)于伴有腦疝、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、開放性眼創(chuàng)傷、氣胸患者不容忽視[3]。本研究通過對(duì)比地塞米松和利多卡因降低全麻誘導(dǎo)時(shí)舒芬太尼誘發(fā)嗆咳的療效，探討舒芬太尼誘發(fā)嗆咳的可能機(jī)制。

表1 3組患者一般資料比較

注：ASA=美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)；*為χ2值

表3 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP和HR比較

注：T0=給藥時(shí)刻，T1=給藥后3 min，T2=插管后1 min，T3=插管后3 min，MAP=血壓，HR=心率

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1—8月在新疆石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院擇期行舒芬太尼誘導(dǎo)全麻手術(shù)患者120例，其中男51例，女69例。入選標(biāo)準(zhǔn)：擇期手術(shù)的全身麻醉患者，年齡35～65歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：BMI≥30 kg/m2者；吸煙史者；急性上呼吸道感染者；使用激素及支氣管擴(kuò)張藥者；氣道高反應(yīng)疾病者；口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類高血壓者；肝腎功能障礙者；術(shù)前需放置胃管者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，對(duì)照組(Ⅰ組)、地塞米松組(Ⅱ組)、利多卡因組(Ⅲ組)，每組40例。

1.2 方法 患者術(shù)前均無特殊用藥。入室后開放左手背靜脈通路，監(jiān)測(cè)心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏、血氧飽和度和呼吸。Ⅰ組靜脈注射0.9%氯化鈉溶液5 ml;Ⅱ組靜脈注射地塞米松(天津金耀集團(tuán)有限公司，湖北天藥藥業(yè)股份有限公司)5 mg；Ⅲ組靜脈注射利多卡因(上海禾豐制藥有限公司)0.5 mg/kg，總量均為5 ml，5 s內(nèi)注射完畢。Ⅰ組、Ⅲ組均在給藥2 min后，Ⅱ組在給藥10 min后，開始全麻誘導(dǎo)。給藥順序分別為咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.06 mg/kg注射時(shí)間10 s;舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限公司)0.5 μg/kg,注射時(shí)間10 s;丙泊酚(西安力邦制藥有限公司)2.0 mg/kg，注射時(shí)間15 s;順式阿曲庫(kù)銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.15 mg/kg,注射時(shí)間5 s。

1.3 觀察指標(biāo)及嗆咳程度定義 靜脈推注舒芬太尼后，記錄嗆咳發(fā)生的次數(shù)，對(duì)嚴(yán)重程度分級(jí)(按照嗆咳出現(xiàn)次數(shù)分為輕、中、重三度。輕度:1～2次/min;中度:3～4次/min;重度:5次/min或以上)。分別記錄給藥時(shí)(T0)、給藥后3 min(T1)、插管后1 min(T2)、插管后3 min(T3)各時(shí)間點(diǎn)患者的血壓(MAP)和心率(HR)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3組患者間性別、年齡、ASA分級(jí)、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 嗆咳程度比較 與Ⅰ組比較，Ⅱ組、Ⅲ組嗆咳反應(yīng)嚴(yán)重程度降低(P<0.05)；Ⅱ組與Ⅲ組的嗆咳反應(yīng)嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.3 不同時(shí)間點(diǎn)MAP和HR的比較 3組患者在給予舒芬太尼發(fā)生嗆咳前、后均可見MAP、HR出現(xiàn)波動(dòng)。比較3組組間MAP、HR變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。每組各時(shí)間點(diǎn)MAP、HR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

3 討論

舒芬太尼作為芬太尼衍生物，具有鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、起效快、持續(xù)時(shí)間短等特點(diǎn)[4-11]，但其在全麻誘導(dǎo)時(shí)誘發(fā)的嗆咳反應(yīng)亦得到麻醉醫(yī)生關(guān)注。經(jīng)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼誘發(fā)嗆咳后可導(dǎo)致MAP、HR升高，血流動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)波動(dòng),對(duì)于伴有顱內(nèi)壓高、眼內(nèi)壓高、肺大皰患者，可能增加其手術(shù)麻醉過程的風(fēng)險(xiǎn)[12-14]。

本研究中地塞米松組和利多卡因組與對(duì)照組相比嗆咳反應(yīng)嚴(yán)重程度降低，兩組患者均未發(fā)生重度嗆咳，說明地塞米松和利多卡因可有效降低舒芬太尼誘發(fā)的嗆咳反應(yīng)。3組組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)MAP、HR均有波動(dòng)，但是所有入選患者未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

地塞米松預(yù)防嗆咳的發(fā)生機(jī)制可能是其在中樞與外周同時(shí)抑制5-羥色胺(5-HT)的產(chǎn)生與釋放，改變血-腦脊液屏障對(duì)5-HT的通透性，降低血液中作用于大腦化學(xué)催吐感受區(qū)的5-HT濃度，從而預(yù)防嗆咳的發(fā)生[15]。本研究中地塞米松組仍有10%(4/40)的患者發(fā)生嗆咳反應(yīng),推測(cè)其原因可能是：首先，本研究選取的舒芬太尼劑量偏大(0.5 μg/kg)，而地塞米松用量為經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用，可能不足以完全抑制該劑量下舒芬太尼誘發(fā)的嗆咳；其次，地塞米松為長(zhǎng)效制劑，通過靜脈注射給藥，待藥物作用到靶器官時(shí)其濃度偏低，本試驗(yàn)提前10 min經(jīng)靜脈給藥，尚存在未達(dá)到藥物起效高峰的可能。本研究中利多卡因在體內(nèi)作用時(shí)間(在全麻誘導(dǎo)前3 min經(jīng)靜脈注射)可能未充分到達(dá)作用高峰；另外，利多卡因只是通過中樞或外周的化學(xué)性刺激抑制舒芬太尼誘發(fā)嗆咳反應(yīng)發(fā)生，阿片類藥物誘發(fā)嗆咳反應(yīng)的機(jī)制存在多種可能，利多卡因的抑制機(jī)制相對(duì)單一，故尚不能完全抑制舒芬太尼誘發(fā)的嗆咳。

表2 3組患者嗆咳反應(yīng)嚴(yán)重程度的比較(例)

Table2 Comparison of severe degrees of coughing response in three groups patients

組別例數(shù)嗆咳發(fā)生情況無 輕度 中度 重度Ⅰ組4024853Ⅱ組4036220Ⅲ組4035320H值6876P值0032

目前，舒芬太尼誘發(fā)嗆咳機(jī)制有以下幾種推測(cè)：(1)阿片受體的二元論：阿片類藥物具有鎮(zhèn)咳作用，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物作用于腦干咳嗽中樞的阿片受體發(fā)揮止咳作用[16]。在全麻誘導(dǎo)時(shí)阿片類藥物需用鎮(zhèn)痛劑量，此劑量要大于抑制咳嗽所需的阿片類藥物[17]，故推測(cè)舒芬太尼可能激活咳嗽中樞某些受體導(dǎo)致嗆咳發(fā)生。(2)感受器學(xué)說：喉部和氣管、支氣管樹中的快速適應(yīng)性肺牽張感受器(RARs)是咳嗽反射的初級(jí)感覺通路。全麻誘導(dǎo)時(shí)感受舒芬太尼這種化學(xué)性刺激產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，經(jīng)迷走神經(jīng)傳入腦干，再經(jīng)迷走神經(jīng)內(nèi)運(yùn)動(dòng)纖維傳出，形成嗆咳反射[18]。肺和支氣管上的C類神經(jīng)纖維感受器興奮時(shí)可引起嗆咳。研究發(fā)現(xiàn)，C類神經(jīng)纖維感受器既可以釋放激肽激活RARs，誘發(fā)嗆咳反應(yīng)；又可以引發(fā)神經(jīng)源性炎性反應(yīng)，作用于中樞門控機(jī)制而抑制咳嗽反射[19]。兩者相互作用的機(jī)制復(fù)雜，可能取決于C類神經(jīng)纖維感受器、RARs被激活、中樞門控機(jī)制抑制咳嗽三者之間的平衡[20]。(3)枸櫞酸：枸櫞酸具有很強(qiáng)的致咳作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，枸櫞酸通過C類神經(jīng)纖維傳導(dǎo),可能引發(fā)嗆咳[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸可刺激喉部和上呼吸道的RARs，觸發(fā)外周組織中的初級(jí)神經(jīng)元末梢釋放速激肽，引發(fā)嗆咳[22]。

國(guó)內(nèi)外醫(yī)師采用不同方式，如添加輔助藥物或改變給藥方式抑制舒芬太尼誘發(fā)嗆咳的發(fā)生，但只能降低其發(fā)生率，尚不能完全抑制。而且添加輔助藥物可能增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，故存在一定風(fēng)險(xiǎn)。而本研究選用地塞米松和利多卡因的劑量安全[23]，故為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

本研究樣本量小、分組不夠細(xì)致，導(dǎo)致研究結(jié)果存在差異；地塞米松劑量的選擇有待進(jìn)一步精確。如加大樣本量，進(jìn)行多中心、雙盲研究將為臨床選藥提供參考依據(jù)。

對(duì)于舒芬太尼在全麻誘導(dǎo)時(shí)誘發(fā)的嗆咳反應(yīng)仍是國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。各種方法不能完全抑制其誘發(fā)的嗆咳反應(yīng)并存在爭(zhēng)議。阿片類藥物誘發(fā)嗆咳的發(fā)生機(jī)制還需要進(jìn)一步研究，為臨床選取科學(xué)、方便、有效的干預(yù)手段提供依據(jù)，降低不良事件的發(fā)生率。

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