胡康蕭偉高曉艷凌婭

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京210000；2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222000

桂枝茯苓系列品種的質(zhì)量一致性研究思路

胡康1蕭偉1高曉艷1凌婭2

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京210000；2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222000

本研究目的在于建立評價(jià)桂枝茯苓系列品種質(zhì)量一致性的研究思路。通過分析現(xiàn)行桂枝茯苓系列品種質(zhì)量控制模式的局限性，探討利用薄層色譜法，含量測定以及中藥指紋圖譜技術(shù)等方法，研究桂枝茯苓系列品種質(zhì)量一致性的實(shí)驗(yàn)步驟，提出建立適用于評價(jià)桂枝茯苓系列品種質(zhì)量一致性的研究方案。

桂枝茯苓；質(zhì)量一致性；薄層色譜；指紋圖譜

桂枝茯苓方出自漢代張仲景所著的《金匱要略》。由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁（去皮、尖，熬）、芍藥組成?，F(xiàn)代研究表明，桂枝茯苓方對慢性盆腔炎包塊，子宮肌瘤，卵巢囊腫，子宮內(nèi)膜異位癥，乳腺增生，痛經(jīng)，產(chǎn)后腹痛，輸卵管妊娠，藥物流產(chǎn)后引起的陰道出血，不孕等癥均有較好的臨床療效，是中藥制劑中治療婦科疾病的首選良方[1]。

隨著中藥現(xiàn)代化的不斷發(fā)展，傳統(tǒng)中藥已經(jīng)從原始的湯劑、丸劑等慢慢演變成包括膠囊劑、濃縮丸、控緩釋制劑、注射劑等不同的劑型，有效的提高了中藥的生物利用度，改善了臨床療效。但隨著中藥的現(xiàn)代化生產(chǎn)，由于不同廠家間生產(chǎn)工藝的不同和質(zhì)量控制還不夠完善和全面的原因，造成市場上的同一組方中藥的質(zhì)量相差甚遠(yuǎn)，由此導(dǎo)致不同廠家的中藥品種在臨床療效上出現(xiàn)差異，從而直接影響了患者的治療效果。而造成此原因的首要問題是我國中藥產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性較差，沒有一套合理的控制中藥質(zhì)量一致性的標(biāo)準(zhǔn)。本文將以桂枝茯苓方為研究對象，討論和分析適合桂枝茯苓系列品種的質(zhì)量一致性評價(jià)方法。

1 不同廠家生產(chǎn)的桂枝茯苓系列品種分析

1.1 不同廠家生產(chǎn)的桂枝茯苓劑型統(tǒng)計(jì)

通過在國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站搜索，可知目前以桂枝茯苓處方為藥物組方生產(chǎn)的劑型總計(jì)3大類，分別為膠囊劑、丸劑和片劑，共計(jì)6個(gè)規(guī)格，全國共有18個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)此品種。

1.2 不同廠家生產(chǎn)的桂枝茯苓品種質(zhì)量控制模式分析

通過對比各個(gè)廠家生產(chǎn)的桂枝茯苓系列品種，分析各類劑型主要質(zhì)量控制項(xiàng)目，得到目前桂枝茯苓系列品種的質(zhì)量控制現(xiàn)狀，見表1。

表1 桂枝茯苓系列品種的主要質(zhì)量控制項(xiàng)目

由表1可知，目前桂枝茯苓系列品種中，質(zhì)量控制模式主要由TLC，有效成分含量測定以及指紋圖譜組成，這也是目前國內(nèi)外藥典普遍采用的方法。而目前只有桂枝茯苓膠囊采用了中藥指紋圖譜技術(shù)，其他劑型并沒有采用指紋圖譜技術(shù)對中藥整體性進(jìn)行控制。由此可知，桂枝茯苓系列各廠家生產(chǎn)的劑型在質(zhì)量控制項(xiàng)目上差異性較大，應(yīng)在現(xiàn)有基礎(chǔ)上，完善桂枝茯苓系列品種的質(zhì)量一致性研究。

2 桂枝茯苓組方品種的質(zhì)量一致性評價(jià)方法

2.1 TLC法（薄層色譜法）

中藥品種的鑒別通過分為經(jīng)驗(yàn)鑒別、顯微鑒別和理化鑒別。其中，理化鑒別是各國藥典中不可或缺的，通過薄層色譜，可以快速分離和定性藥品中的成分，用于鑒別藥品的真?zhèn)魏蛢?yōu)劣。在評價(jià)桂枝茯苓系列品種的質(zhì)量一致性時(shí)，可選擇薄層色譜法分別鑒定桂枝茯苓處方所含藥材是否一致。

2.2 主要成分含量測定

中藥的含量測定與化學(xué)藥物有很大區(qū)別，現(xiàn)代研究表明[2]，中藥的藥理作用往往并不是單一成分的影響，所以檢測任何一種單

一成分均不能反映中藥的整體療效。但是借鑒化學(xué)藥物的質(zhì)量控制模式，測定某一味藥味的有效成分，對控制中藥的質(zhì)量有著不可替代的作用，通過測定中藥有效成分或者某些指標(biāo)性成分的含量來評價(jià)中藥制劑工藝的穩(wěn)定性和中藥材的優(yōu)劣，可以保證中藥質(zhì)量的穩(wěn)定，所以桂枝茯苓系列品種的質(zhì)量一致性評價(jià)，無疑應(yīng)將含量測定作為主要質(zhì)量評價(jià)手段[3]。

2.3 中藥指紋圖譜

中藥指紋圖譜是一種綜合的、可量化的化學(xué)(不包括生物學(xué))鑒定手段。借以鑒別真?zhèn)巍⒃u價(jià)原藥材、半成品和成品質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性。同時(shí)，美國和世界衛(wèi)生組織以及德國和歐盟等國家的藥品管理部門均表示[4]，對于中草藥品種的注冊，應(yīng)提供其指紋圖譜。桂枝茯苓品種的質(zhì)量一致性評價(jià)也應(yīng)把指紋圖譜作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，建立標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜，同時(shí)測定不同廠家品種的指紋相似度。

2.4 口服固體制劑溶出度

溶出度是指藥物在規(guī)定溶劑中與一定條件下，從片劑或膠囊劑等固體制劑中溶出的速度和程度。該方法是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測方法，并且體外溶出度試驗(yàn)可以客觀反映藥物在體內(nèi)的生物利用度，是研究固體制劑所含主藥的處方組成、輔料的性質(zhì)、生產(chǎn)工藝、粒度等對制劑質(zhì)量一致性影響的方法[5]。目前大部分口服中藥固體制劑的成分復(fù)雜以及中藥制劑普遍未規(guī)定所含成分的標(biāo)示量等問題使得溶出度測定法難以像化學(xué)藥品一樣直接應(yīng)用到中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，但開展中藥制劑的溶出度試驗(yàn)研究，有利于提高中藥制劑的制備工藝水平，完善藥物質(zhì)量控制手段，對中藥創(chuàng)新與發(fā)展有著積極的意義。

2.5 其他評價(jià)方法

質(zhì)量一致性研究是一個(gè)長期復(fù)雜的過程，單一指標(biāo)的考察并不能全面反映中藥的質(zhì)量差異。目前，多指標(biāo)成分評價(jià)、農(nóng)藥殘留以及生物等效性測定等研究也都能客觀反映中藥的質(zhì)量一致性。2.6桂枝茯苓系列品種質(zhì)量一致性研究方案

通過前面的分析，制定開展桂枝茯苓系列品種質(zhì)量一致性研究方案，見圖1。

3 結(jié)語

圖1 桂枝茯苓系列品種質(zhì)量一致性研究方案

《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》[6]已將仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)作為一項(xiàng)重要任務(wù)，2013年國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)通知，要求對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實(shí)施前批準(zhǔn)的基本藥物和臨床常用仿制藥，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià)。由此可見，藥品質(zhì)量一致性研究是藥品行業(yè)大勢所趨，桂枝茯苓處方作為治療婦科疾病的中藥代表藥物，對桂枝茯苓組方質(zhì)量一致性的研究有助于為日后中藥行業(yè)開展質(zhì)量一致性評價(jià)提供參考依據(jù)。

[1]羅潔，王中彌．桂枝茯苓膠囊治療輸卵管阻塞性不孕120例[J]．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18（17）:2045．

[2]王茹茹,何祖新.中藥仿制一致性評價(jià)的思考[J].中國藥房,2014,19: 1820-1822.

[3]楊鵬飛,王振中,王洪慶,等.桂枝茯苓膠囊化學(xué)成分研究(Ⅲ)[J].中草藥, 2012（3）:463-466.

[4]牛劍釗,劉佳,李茂忠,等.日本仿制藥品質(zhì)一致性再評價(jià)介紹及對我國的啟示[J].中國藥事,2013（4）:429-431，440.

[5]李家春,孫蘭,李紅娟,等.桂枝茯苓膠囊HPLC指紋圖譜研究[J].中草藥, 2012（7）:1333-1335.

[6]謝沐風(fēng).對國務(wù)院《關(guān)于印發(fā)國家藥品安全十二五規(guī)劃通知》的解讀與思考[J].藥品評價(jià),2012,20:6-10.

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A

1672-5654（2014）09（a）-0046-02

2014-07-29）

蕭偉（1959-），男，江蘇連云港，博士，研究員級高級工程師，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥新制劑的研究與開發(fā)。

胡康（1986-），男，江蘇連云港，本科，助理工程師，主要從事中藥質(zhì)量控制和研究工作。