祁楠 杜楠 韋興 陳秉耀 李曉松 馬俊勛 付艷 趙輝

伊馬替尼治療晚期脊索瘤患者的臨床研究

祁楠 杜楠 韋興 陳秉耀 李曉松 馬俊勛 付艷 趙輝

目的研究晚期脊索瘤患者口服伊馬替尼治療的臨床療效分析。方法本研究收集 2007 年6 月至 2012 年 6 月，在解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院住院治療的晚期脊索瘤患者 63 例，其中失訪病例 24 例，我們長期追蹤到的 39 例為可評價患者。患者在接受伊馬替尼治療前通過病理組化檢測 PDGFRβ 蛋白表達情況，分為低表達組和高表達組。所有患者均口服伊馬替尼的劑量為每天 400 mg ，每3個月進行1次 CT或 MRI 檢查腫瘤生長情況，按照 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評價臨床治療效果，同時比較兩組患者對伊馬替尼治療療效的差別，并以 SPSS13.0 作統(tǒng)計分析，P＜0.05 具有統(tǒng)計學(xué)意義；采用 Kaplan-Meier 法繪制患者生存曲線。結(jié)果免疫組化提示高表達 PDGFRβ 患者為 25 例，占 64.1%，14 例低表達患者，占 35.9%；在 39 例可評價患者中，完全緩解 ( CR ) 病例為 0 例 ( 0% )，部分緩解 ( PR ) 病例為3例 ( 8% )，病情穩(wěn)定 ( SD ) 患者為 27 例( 69% )，疾病進展 ( PD ) 病例為 9 例 ( 23% )；臨床獲益率為 76.9% ( CR%＋PR%＋SD% )；中位無疾病進展期為9個月，中位生存時間為 31.2 個月。PDGFRβ 高表達組臨床獲益人數(shù)為 22 例 ( 臨床獲益率 88% )，低表達組臨床獲益人數(shù)8例 ( 臨床獲益率 57.1% )；兩組患者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P 值為 0.0282。結(jié)論本研究提示伊馬替尼在治療晚期脊索瘤方面具有抗腫瘤活性，臨床獲益率較好，同時在 PDGFRβ 高表達的患者獲得了更好的療效。

脊索瘤；伊馬替尼；治療結(jié)果；方案評價

脊索瘤是一種發(fā)病率極低的低度惡性腫瘤 ( 1 / 10 萬 )[1]，最常發(fā)生在骶骨 ( 50% )、顱底 ( 35% ) 及脊柱 ( 15% ) 等中軸骨部位[2-3]。脊索瘤的發(fā)展比較緩慢且局限，但仍存在轉(zhuǎn)移到肝臟、肺臟、淋巴結(jié)及皮膚的風(fēng)險；局部復(fù)發(fā)是治療中的主要問題。臨床上有＜50% 的患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)[4-5]。盡管手術(shù)輔助放療作為治療脊索瘤的主要方式，但傳統(tǒng)手術(shù)、放療及化療對晚期脊索瘤的治療不盡人意[6]；因此對于既往治療失敗患者治療方式的探索顯得更為重要。由于其發(fā)病率較低，其治療的方式并未滿足臨床的需求，脊索瘤的治療在國際上仍具有很大的挑戰(zhàn)性。近年來，隨著分子靶向藥物研究的日益進展，對于脊索瘤的研究也趨于增多；PDGF 在腫瘤中的自分泌刺激、PDGFR 的過表達或過度活化或者刺激腫瘤內(nèi)血管生成都會促進腫瘤生長；PDGFR 的阻斷可以降低實體瘤中組織間質(zhì)液壓而增強藥物傳送而受到關(guān)注。伊馬替尼通過抑制 PDGFR 而發(fā)揮抗腫瘤作用[7]，被用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病 ( CML )、胃腸道間質(zhì)瘤和其它一些疾病。目前，伊馬替尼治療脊索瘤在美國已經(jīng)進入臨床二期階段，我們本次實驗的目的是想觀察伊馬替尼在治療晚期脊索瘤患者中的療效，為其臨床應(yīng)用提供可靠的依據(jù)。

資料與方法

一、患者資料

收集 2007 年6月至 2012 年6月，在我院收治的經(jīng)多次手術(shù)或放療后局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的晚期脊髓瘤患者共 63 例，失訪 24 例，獲長期隨訪者 39 例 ( 由于隨訪跨度時間長，患者依從性較差，很多患者在治療的期間停止了治療 )。39 例中男24 例，女 15 例；中位年齡為 60 歲。主要的入選標(biāo)準(zhǔn)：至少具有一個影像學(xué)可測量病灶，明確的病理診斷，肝腎功正常，心功能正常。

二、實驗設(shè)計

我們實驗的目的是觀察伊馬替尼對晚期脊索瘤患者的療效，因此我們觀察的終點為無疾病進展期及中位生存時間。

實驗開始前所有入組患者均經(jīng) CT 或 MRI 明確具有可測量病灶，并測量病灶大小。同時檢測患者病理組織 PDGFRβ 的表達情況?；颊呙咳湛诜?00 mg 伊馬替尼，預(yù)計口服時間為1年，若患者口服后療效好，可繼續(xù)口服至病情進展。

三、數(shù)據(jù)分析

1. PDGFRβ 的分析：患者脊索瘤石蠟組織樣本取自本醫(yī)院病理科，PDGFRβ 檢測采用免疫組化法。兔抗人 PDGFRβ 單克隆抗體購自 Cell Signaling公司，實驗操作嚴(yán)格按照說明進行，應(yīng)用德國萊卡圖像分析儀分析。PDGFRβ 免疫陽性物質(zhì)定位于胞質(zhì)，參考半定量積分法：無色0分，淺黃色1分，棕黃色2分，棕褐色3分；再按陽性細(xì)胞百分比打分：0分陽性細(xì)胞數(shù)＜5%，1分陽性細(xì)胞數(shù) 5%～25%，2 分＞26%～50%，3 分＞51%～75%，4 分＞75%；最后按染色強度與陽性細(xì)胞之和判斷結(jié)果，＞3 分為過表達，＜2 分為低表達。

2. 療效及安全性評價：每3個月復(fù)查1次 CT或 MRI，按照 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解 ( CR )、部分緩解 ( PR )、穩(wěn)定 ( SD ) 及進展( PD )。將藥物的副作用及毒性反應(yīng)分為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)的分析采用 SPSS13.0 軟件；患者生存曲線及疾病進展時間的計算采用 Kaplan-Meier 法并繪制生存曲線。

結(jié) 果

一、一般情況

本組 39 例入組可評價患者的隨訪時間為 3～48個月，平均 31.2 個月。病灶發(fā)生在骶骨者 23 例，發(fā)生在脊柱及其他部位的分別為 9 例及 7 例。所有患者均經(jīng)手術(shù)切除，術(shù)后接受放療的為 36 例；接受化療的為 11 例。而發(fā)生局部復(fù)發(fā)的為 23 例，遠處轉(zhuǎn)移的為 16 例。所有患者在入組前均復(fù)查腫瘤病灶大小及檢測腫瘤組織中 PDGFRβ 的表達情況，且按時服用伊馬替尼 400 mg 每日 (表1 )。

表1 入組患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of the study population

二、療效分析

所有入組患者中未見到完全緩解 ( CR )，療效達到部分緩解 ( PR )、病情穩(wěn)定 ( SD )、病情進展( PD ) 的患者分別為：3 例、27 例及 9 例；臨床獲益率為 76.9%，中位生存時間為 31.2 個月，中位無疾病進展時間為 9 個月 (圖1 )。本組療效最好的1 例 48 歲男性患者為口服伊馬替尼 6 個月，療效達到 PR。手術(shù)切除后 1 年復(fù)發(fā)，后口服伊馬替尼治療，治療后 6 個月復(fù)查 MRI 示病灶較前縮小，療效達到 PR；患者術(shù)前 (圖2A )、術(shù)后復(fù)發(fā) (圖2B ) 及口服伊馬替尼治療后 (圖2C ) 的 MRI 結(jié)果顯示口服伊馬替尼明顯減小了病灶大小 (圖2 )。

圖1 生存曲線 A：總生存曲線；B：無疾病進展生存曲線Fig.1 Survival curve A: Overall survival curve; B: Progression-free survival curve

圖2 患者術(shù)前 ( A )、術(shù)后復(fù)發(fā) ( B ) 及口服伊馬替尼 6 個月后 ( C ) 的 MRI 影像學(xué)資料Fig.2 MRI data before the surgery ( A ), after the surgery ( B ) and 6 months after oral imatinib treatment ( C )

三、PDGFRβ 表達情況與預(yù)后

高表達 PDGFRβ 的患者為 25 例，臨床獲益為22 例，占 88%；低表達組患者為 14 例，臨床獲益為 8 例，占 57.1%；兩組相比，高表達組患者的預(yù)后要好于低表達組，兩組相比 P＜0.05 具有統(tǒng)計學(xué)意義 (表2，3 )。

四、毒副作用

患者口服伊馬替尼治療期間，未發(fā)生患者因消化道反應(yīng)、骨髓抑制或其它藥物副作用而終止藥物治療。

討 論

入組的可評價 39 例在觀察期間只接受伊馬替尼的治療，按照 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，入組患者的治療有效人數(shù) ( CR＋PR＋SD ) 為 30 例，占總體患者的 76.9%；所有患者的中位無疾病進展期為 9 個月，中位生存時間為 31.2 個月。

近期一個關(guān)于伊馬替尼治療晚期脊索瘤的二期臨床試驗顯示了陽性結(jié)果，通過對50 例口服伊馬替尼患者的研究發(fā)現(xiàn)，1 例在口服藥物 6 個月的時候達到 PR，有 35 例療效達到 SD，臨床獲益率達到 64%；中位無疾病進展期為 9.2 個月，中位生存時間為 35 個月[8]。通過我們的研究得出的中位無疾病進展時間為 9 個月，中位生存時間為31.2 個月，與其研究結(jié)果相一致。早在 2007 年 Stacchiotti 通過對 55 例晚期脊索瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，對于其中 44 例可評價患者，中位無疾病進展期為 32 周；84% 的患者服藥后病情穩(wěn)定，其中 30 例病情穩(wěn)定時間可持續(xù)＞6個月；總體患者的臨床獲益率為 73%[9]。但并不是所有的研究結(jié)果都是一致的，另外一個二期臨床卻得出了陰性結(jié)果，并且沒有提供標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療[10]。

表2 入組患者的 PDGFRβ 表達情況Tab.2 PDGFRβ expression examination in the study population

表3 入組患者口服伊馬替尼的療效Tab.3 Clinical effects of oral imatinib treatment in the study population

既往一項關(guān)于伊馬替尼治療脊索瘤的前瞻性臨床報道提示：觀察到患者的客觀應(yīng)答率為 33%，患者的中位無疾病進展時間為6個月[11]；然而研究組中 42% 的患者發(fā)生了轉(zhuǎn)移，其增長速率要比正?；颊咭?，且其預(yù)計生存時間為 1～3 年。

我們對患者選擇的治療劑量為 400 mg 每日來證明在 PDGFRβ 不同的表達情況下與療效的關(guān)系。事實上，劑量依賴性的療效在治療脊索瘤的病例中亦觀察到[12]。然而，對于脊索瘤治療劑量的研究仍需要進一步探索，包括患者所可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)及獲益率。

我們?nèi)虢M患者在服藥期間并未出現(xiàn)不耐受的消化道反應(yīng)及骨髓抑制。但藥物的副作用在其它的研究中持續(xù)存在[13]，許多藥物的副作用貌似很嚴(yán)重，貧血影響著 25% 的患者，一個可能的解釋為這些晚期脊索瘤患者運動受限，經(jīng)常需要口服激素類藥物，又或者是因為先前的骨盆手術(shù)的影響。

我們所有接受治療的患者不管其有無從伊馬替尼治療中獲益，均檢測其 PDGFRβ 的表達情況。盡管我們實驗的目的并不是研究伊馬替尼治療晚期脊索瘤的機制；但我們在研究中發(fā)現(xiàn)其中有 64.1% 的患者檢測出 PDGFRβ 的表達，且其預(yù)后要好于未表達的患者。最近的研究數(shù)據(jù)表明，其他酪氨酸激酶( 例如表皮生長因子受體 ) 和 mTOR 都參與了脊索瘤的病理發(fā)生[14-16]。這些因素可能成為腫瘤治療無效的原因；另外這些通路不同靶點的表達或激活在患者中也是有差異的[15]。有文獻報道表皮生長因子受體抑制劑舒尼替尼和 mTOR 抑制劑可應(yīng)用與對伊馬替尼產(chǎn)生抵抗的治療作用[17-20]。此類藥物對于脊索瘤治療的研究正在進行中。

通過我們的實驗初步揭示了伊馬替尼在晚期脊索瘤治療中的療效，但其作為單藥使用或聯(lián)合其它藥物治療需要進一步的研究證實。

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( 本文編輯：王永剛 )

第七屆中國骨科醫(yī)師年會通知

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1. 會議時間：2014 年 5 月 9 日至 11 日

2. 會議地點：中國北京九華山莊

3. 學(xué)分授予：國際級 I 類繼續(xù)教育學(xué)分

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中國醫(yī)師協(xié)會骨科醫(yī)師分會

A clinical study of imatinib in the treatment of advanced chordoma patients

QI Nan, DU Nan, WEI Xing, CHEN Bing-yao, LI Xiao-song, MA Jun-xun, FU Yan, ZHAO Hui. Department of Oncology, the frst Affliated Hospital of the General Hospital of CPLA, Beijing, 100048, PRC

ObjectiveTo study the clinical effects of advanced chordoma patients who were treated with oral imatinib.MethodsFrom June 2007 to June 2012, 63 advanced chordoma patients who were admitted in our hospital were selected, including 24 cases with lost follow-up. The other 39 evaluable patients were followed up continuously. The platelet-derived growth factor receptor-β ( PDGFR-β ) protein expressions were detected pathologically before patients receiving imatinib treatment, and then they were divided into low and high expression groups. The dosage of oral imatinib for all the patients was 400 mg/d. The tumor growth was examined through CT or MRI every 3 months. The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ( RECIST ) was used to evaluate the clinical effects, and at the same time the differences in clinical effects of imatinib treatment between the 2 groups was compared. The Statistical Package for the Social Sciences Version 13.0 ( SPSS13.0 ) was used in statistical analysis, and P＜0.05 meant that there were statistically signifcant differences. The survival curve was drawn using the Kaplan-Meier method.ResultsImmunohistochemistry results were listed as follows. 25 patients had high expression of PDGFRβ, accounting for 64.1%. 14 patients had low expression of PDGFRβ, accounting for 35.9%. Among the 39 evaluable patients, no patients have complete response ( CR ), accounting for 0%, 3 patients with partial response ( PR ), accounting for 8%, 27 patients with stable diseases ( SD ), accounting for 69% and 9 patients with progressive diseases ( PD ), accounting for 23%. The clinical beneft rate was 76.9% ( CR%+PR%+SD% ). The median progression-free survival time was 9 months, and the median survival time was 31.2 months. The number of clinical benefts was 22 in PDGFRβ high expression group, and the clinical beneft rate was 88%. The number of clinical benefts was 8 in PDGFRβ low expression group, and the clinical beneft rate was 57.1%. There were statistically signifcant differences between the2 groups, and the p value was 0.0282.ConclusionsOur study further confrms the anti-tumor activity of imatinib in advanced chordoma patients and good clinical benefts. Meanwhile, better clinical effects can be achieved in PDGFRβ high expression group.

Chordoma; Imatinib; Treatment outcome; Program evaluation

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.02.008

R739.4

衛(wèi)生部醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究基金 ( W2011BX055 )

100048 北京，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腫瘤二科 ( 祁楠，杜楠，李曉松，馬俊勛，付艷，趙輝 )；骨科骨腫瘤病區(qū) ( 韋興，陳秉耀 )

杜楠，Email: dunan05@yahoo.com.cn

2013-04-15 )