劉美欣，陳 曦

(天津市眼科醫(yī)院，天津300020)

循證藥學(xué)原理在臨床藥學(xué)工作中的應(yīng)用*

劉美欣，陳 曦

(天津市眼科醫(yī)院，天津300020)

循證藥學(xué)(EBP)是循證醫(yī)學(xué)(EBM)的一個(gè)分支學(xué)科，是貫穿藥學(xué)研究和實(shí)踐的重要決策方法。臨床藥學(xué)是醫(yī)院藥學(xué)的重要組成部分，身為藥師或臨床藥師，應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原理，系統(tǒng)性地收集文獻(xiàn)，評估價(jià)藥物研究的證據(jù)，來獲知藥物的療效、安全性以及經(jīng)濟(jì)性等資料，評價(jià)藥物在合理用藥方案中的作用，以此作為臨床藥物治療應(yīng)用的決策依據(jù)。現(xiàn)就循證醫(yī)學(xué)、循證藥學(xué)的起源、原理、實(shí)施流程、證據(jù)的等級，以及在藥學(xué)和臨床藥學(xué)的實(shí)踐工作(包含用藥咨詢、合理用藥方案制定、個(gè)體化給藥、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)及不良反應(yīng)評價(jià)等)中的應(yīng)用加以綜述。

循證藥學(xué)，循證醫(yī)學(xué)，臨床藥學(xué)

循證藥學(xué)(evidence－based pharmacy，EBP)是循證醫(yī)學(xué)(evidence－based medicine，EBM)的一個(gè)分支學(xué)科，是貫穿藥學(xué)研究和實(shí)踐的重要決策方法。臨床藥學(xué)是醫(yī)院藥學(xué)的重要組成部分，身為藥師或臨床藥師，應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原理，系統(tǒng)性地收集文獻(xiàn)，評估價(jià)藥物研究的證據(jù)，來獲知藥物的療效、安全性以及經(jīng)濟(jì)性等資料，評價(jià)藥物在合理用藥方案中的作用，以此作為臨床藥物治療應(yīng)用的決策依據(jù)?，F(xiàn)就循證醫(yī)學(xué)、循證藥學(xué)的起源、原理，在臨床藥學(xué)工作中的實(shí)踐應(yīng)用加以綜述。

1 循證醫(yī)學(xué)的發(fā)源

自古以來，遵循證據(jù)的思想理念一直存在，但是“循證醫(yī)學(xué)”一詞直到20世紀(jì)初年才被正式提出［1］。以McMaster大學(xué)Gordon Guyatt教授為首成立的循證醫(yī)學(xué)工作組，于1992年在JAMA雜志上發(fā)表了題為《循證醫(yī)學(xué):醫(yī)學(xué)實(shí)踐教學(xué)模式》的論文，開創(chuàng)性地標(biāo)志了循證醫(yī)學(xué)的產(chǎn)生。1996年，著名的流行病學(xué)家Sackett對循證醫(yī)學(xué)的定義是:有明確地、意識(shí)地、審慎地利用現(xiàn)有的最好的證據(jù)，制定對于個(gè)體病人的診治方案。Sackett于2000年在其主編的《循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐和教學(xué)》(第2版)一書中進(jìn)一步指出，EBM是臨床經(jīng)驗(yàn)、最佳的證據(jù)和病人價(jià)值的有機(jī)結(jié)合。循證醫(yī)學(xué)以證據(jù)為軸心，形成一個(gè)行動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，其中各種證據(jù)來源、對證據(jù)的評價(jià)及證據(jù)的使用涉及多個(gè)物質(zhì)與非物質(zhì)的力量。如在使用以群體為基礎(chǔ)研究的證據(jù)用于個(gè)別病人時(shí)，除了證據(jù)本身，還有病人的意愿與行動(dòng)以及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，還要納入當(dāng)時(shí)當(dāng)?shù)氐姆?、倫理與經(jīng)濟(jì)等多個(gè)因素［2，3］。循證醫(yī)學(xué)學(xué)說表明，任何臨床醫(yī)療決策的制定，不能僅依靠臨床經(jīng)驗(yàn)，而是基于當(dāng)前最佳的科學(xué)研究成果，加之對病人治療的選擇、關(guān)注和期望進(jìn)行充分考慮。該學(xué)說將臨床醫(yī)師專業(yè)技能、病人期望、價(jià)值觀三者完美地結(jié)合起來，成為最廣為接受的定義。

2 循證藥學(xué)的產(chǎn)生

循證醫(yī)學(xué)概念提出后不久，人們很快地就意識(shí)到該思想能應(yīng)用到臨床的各個(gè)環(huán)節(jié)和領(lǐng)域，藥物的治療應(yīng)用是臨床醫(yī)學(xué)中最重要的干預(yù)手段，尤其需要循證。Etmisnan M等學(xué)者于1998年提出了“循證藥學(xué)”或稱為循證藥物治療學(xué)(evidence－based pharma－cotherapy)的概念，即以臨床證據(jù)為基礎(chǔ)的臨床藥物治療學(xué)，其核心內(nèi)容與基本精神為通過尋找證據(jù)、分析證據(jù)以及運(yùn)用證據(jù)，作出科學(xué)、合理的用藥決策［4］?；谘C醫(yī)學(xué)的經(jīng)典定義，Phil Wifen教授于2001年在《循證藥學(xué)》書中將“循證臨床藥學(xué)”定義為“慎重、準(zhǔn)確、明智地將目前所得的最佳證據(jù)應(yīng)用于病人治療的決策”。其中，“明智”是指:藥師、臨床藥師必須以病人的自身情況、價(jià)值觀及所處環(huán)境充分地進(jìn)行考慮［5］。由此可見，循證藥學(xué)是貫穿藥學(xué)臨床研究和實(shí)踐的重要決策方法，是循證醫(yī)學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的延伸?？傊?，循證藥學(xué)同樣強(qiáng)調(diào)對患者的任何決策都需要將當(dāng)前最佳證據(jù)、藥師的專業(yè)技能和經(jīng)驗(yàn)、病人的意愿三者結(jié)合。

3 循證藥學(xué)的概念和實(shí)施流程

3.1 循證藥學(xué)的概念EBP主要涉及以下兩個(gè)方面:①藥師或臨床藥師評估藥物在合理用藥方案中的作用，作為臨床藥物治療決策的依據(jù);②新藥研發(fā)的研究人員及機(jī)構(gòu)為臨床藥師或研發(fā)人員如何正確地尋找證據(jù)、分析證據(jù)、運(yùn)用證據(jù)［6］。

3.2 循證藥學(xué)的步驟流程實(shí)施循證藥學(xué)主要包括5個(gè)步驟:①問題的提出;②問題的證據(jù);③證據(jù)的評價(jià);④實(shí)際的結(jié)合題;⑤自我評估［7］。

3.3 證據(jù)的等級EBM中的證據(jù)按質(zhì)量及可靠程度共可分為5級［8］，其可靠性依次降低。1級:隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)的Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)(SR);2級:樣本量足夠的單個(gè)樣品的RCT結(jié)果;3級:設(shè)有對照組，但未用隨機(jī)方法分組的試驗(yàn);4級:無對照組的病例觀察;5級:專家委員會(huì)報(bào)告的意見或權(quán)威專家的基于臨床經(jīng)驗(yàn)的描述性研究。

在評定證據(jù)等級時(shí)應(yīng)考慮以下因素:①以往的醫(yī)學(xué)實(shí)踐同樣是基于證據(jù)的，但以往的證據(jù)并非EBM所特指的“現(xiàn)今最好的證據(jù)”;②經(jīng)驗(yàn)同樣是證據(jù)，但只是低質(zhì)量的、不可靠的證據(jù);③證據(jù)在應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮到病人的特殊性，且要根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，對各種因素進(jìn)行綜合考慮，以做出最合適的選擇;④如果高質(zhì)量的研究證據(jù)不存在時(shí)，個(gè)人的實(shí)踐或前人的經(jīng)驗(yàn)是最好的證據(jù)。

4 EBP在臨床中的應(yīng)用

EBP當(dāng)前已經(jīng)成為開展臨床用藥常用工具，在藥學(xué)臨床服務(wù)中，應(yīng)及時(shí)掌握循證的思想和方法，并正確地應(yīng)用到臨床服務(wù)中，解決用藥咨詢、合理用藥方案制定、個(gè)體化給藥、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)及不良反應(yīng)評價(jià)方面等迫切的問題。在“以病人為中心”的現(xiàn)代醫(yī)療模式中，與醫(yī)生一起為患者的治療提供基于證據(jù)、及時(shí)且避免偏倚的藥物信息，提高臨床藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量。

4.1 EBP在藥學(xué)信息咨詢方面的應(yīng)用以案例1［9］為例說明:①問題提出:一例高血壓Ⅱ級的患者，診斷為腦出血后遺癥期、并發(fā)卒中后抑郁，心內(nèi)科開具硝苯地平緩釋片聯(lián)合可樂定降壓，血壓尚可控制。但可樂定是否影響患者抑郁癥的治療。②檢索文獻(xiàn)，尋找最佳證據(jù):臨床藥師通過查閱參考書及相關(guān)指南，變換檢索相數(shù)據(jù)庫MeSH主題詞，經(jīng)初步查閱，篩選出約30篇文獻(xiàn)，其中，能納入的8篇相關(guān)文獻(xiàn)分別為“可樂定藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、不良反應(yīng)資料(鎮(zhèn)靜、昏睡、便秘等)、高血壓病診療指南、治療神經(jīng)性疼痛臨床研究資料”等。③評價(jià)證據(jù):中樞性降壓藥直接作用于咪唑啉受體，能夠?qū)颊咦渲泻笊窠?jīng)性疼痛有止痛作用，但是有可能加重患者的抑郁癥狀，并同時(shí)可有口干、昏睡、便秘等不良反應(yīng)。④應(yīng)用證據(jù):將收集到的證據(jù)反饋給醫(yī)生，臨床醫(yī)師權(quán)衡后決定繼續(xù)使用可樂定，同時(shí)采用HAMD抑郁量表及Hamilton焦慮量表監(jiān)測患者抑郁評分。

4.2 EBP在藥物不良反應(yīng)評價(jià)方面的應(yīng)用

4.2.1 案例2［10］酮康唑口服制劑商品名為“里素勞”，比利時(shí)藥理學(xué)家于1978年研究開發(fā)成功，然后在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，于上世紀(jì)80年代中期作為灰黃霉素的升級換代品以進(jìn)入中國市場。直至近年來，酮康唑口服制劑的肝毒性問題表現(xiàn)突出，尤其以嚴(yán)重病例報(bào)告中相關(guān)肝毒性的病例報(bào)告較多，英、法等國家已經(jīng)對其采取了嚴(yán)格的管理措施以控制風(fēng)險(xiǎn)。①問題提出:酮康唑口服制劑所致肝損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素。②檢索文獻(xiàn)，尋找最佳證據(jù):系統(tǒng)性地檢索國內(nèi)外發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)資料，各個(gè)數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間范圍均從開始檢索時(shí)間追溯到最早收錄時(shí)間。利用酮康唑口服制劑有關(guān)藥品名稱等作檢索詞檢索Pub Med MEDLINE、中國期刊全文專題數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫等多個(gè)數(shù)據(jù)庫。對于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，提取基本信息、方法學(xué)特征、干預(yù)措施和不良反應(yīng)發(fā)生情況等信息，用固定效應(yīng)模型對各個(gè)研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析。③評價(jià)證據(jù):納入分析的文獻(xiàn)共195篇，按照劑量和療程分組分析，尚不能認(rèn)為肝損害的發(fā)生率與用藥劑量和服藥時(shí)間有明顯的關(guān)系:使用酮康唑口服制劑治療超出其規(guī)定說明書適應(yīng)證用藥時(shí)，肝損害的發(fā)生率較高，為5.5%(95%CI:4.3%～7.0%)，其中，兒童肝損傷發(fā)生率為2.2%(95%CI:0.7%～6.6%)，60歲以上老年人肝損傷發(fā)生率為14.0%(95%CI: 4.9%～34.3%)。④應(yīng)用證據(jù):酮康唑口服制劑所致肝損害發(fā)生的可能風(fēng)險(xiǎn)因素是老年超說明書適應(yīng)證使用，未能明確其與劑量和服藥時(shí)間的關(guān)系。

4.2.2 案例3［11］①問題提出:對人類細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen system，HLA)基因多態(tài)性和藥物性肝損害的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析。②檢索文獻(xiàn)，尋找最佳證據(jù):用Meta分析的方法總結(jié)可能的誘發(fā)藥物性肝損害的HLA基因多態(tài)性位點(diǎn)。題詞檢索PubMed和EmBase電子數(shù)據(jù)庫，根據(jù)預(yù)先設(shè)定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取。③評價(jià)證據(jù):納入11篇文獻(xiàn)共14個(gè)研究報(bào)道HLA基因多態(tài)性與藥物性肝損害的關(guān)聯(lián)。根據(jù)Meta分析結(jié)果，藥物性肝損害病例組與對照組相比，具有更高的HLA－DRB1×15 DQB1×06基因型比例(OR=2.82，95%CI:1.31～6.07，P＜0.001;OR=3.47，95%CI: 1.77～6.81，P＜0.001)。④應(yīng)用證據(jù):HLA－DRB1× 15和HLA－DQB1×06基因型可能是藥物性肝損害發(fā)生中的危險(xiǎn)因素。

4.3 EBP在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)方面的應(yīng)用

4.3.1 對上市后中成藥的再評價(jià)［12］祖國名優(yōu)中藥在上市后二次開發(fā)過程中普遍存在臨床定位不清的弊端，而名貴優(yōu)秀中成藥的二次開發(fā)已經(jīng)成為當(dāng)前開展重大新藥創(chuàng)制的主要途徑之一。通過運(yùn)用EBP原理，對已經(jīng)上市的中成藥進(jìn)行再研究，提升其科技含量，并通過臨床實(shí)踐來消除及改善患者的病癥，最終提高患者的生存質(zhì)量。

例如，一種具有益氣養(yǎng)陰作用的中藥注射劑，在臨床上多用于治療心力衰竭。通過根據(jù)EBP的步驟分析法進(jìn)行仔細(xì)分析，而文獻(xiàn)評價(jià)的結(jié)果表明:該品種的主要適應(yīng)證是心功能的改善，而組成藥物更多的則是針對心肌受損的臨床狀態(tài)，且具有心肌保護(hù)作用。因此，臨床提示該藥常用于腫瘤放、化療后的心肌損傷。因此，若將其定位放、化療后的心肌損傷，然后重新設(shè)計(jì)、評價(jià)與研究，有助于臨床療效的發(fā)揮，可使其擁有極好的國際化前景。

4.3.2 對同一種國產(chǎn)藥和進(jìn)口藥進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)［13］國產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平緩釋片治療高血壓病哪個(gè)生物利用度好，哪個(gè)更經(jīng)濟(jì)，研究者用Meta分析法對國產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片治療高血壓病的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trails，RCTs)進(jìn)行分析，并進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，納入國產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片對高血壓病進(jìn)行治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)，手工檢索其他相關(guān)文獻(xiàn)，并對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析，最小成本分析法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。共有7篇隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)的研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)Meta分析，結(jié)果顯示:國產(chǎn)和進(jìn)口硝苯地平控釋片在總有效率、收縮壓和舒張壓下降幅度及不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(RR=0.979 5%CI為0.92～1.02;MD=－1.63、95%CI為－6.49～3.24;MD=－0.59、95% CI為－2.97～1.79;RR=1.31、95%CI為0.88～1.95)，兩組成本比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論表明國產(chǎn)和進(jìn)口硝苯地平控釋片治療高血壓病的療效相近，國產(chǎn)硝苯地平控釋片具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，但二者平穩(wěn)降壓作用尚需進(jìn)一步研究。

4.4 EBP在臨床合理用藥及個(gè)體化給藥方案的應(yīng)用

4.4.1 案例4［14］研究者將入院因膽囊結(jié)石腹腔鏡手術(shù)就診的32例患者為研究對象，分為研究組16例運(yùn)用循證藥學(xué)模式按要求制定用藥方案，對照組16例按照普外科常規(guī)用藥模式進(jìn)行術(shù)后治療，進(jìn)行1周的觀察分析，比較兩組手術(shù)愈合情況及疼痛程度和持續(xù)時(shí)間。結(jié)果兩組的疼痛原因不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);研究組疼痛延時(shí)及愈合時(shí)間均明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明在臨床上應(yīng)用循證藥學(xué)可有效的降低腹腔鏡手術(shù)后的愈合時(shí)間，以及明顯地縮短疼痛延時(shí)，對提高治療效果以及治愈率有很大的意義。

最佳證據(jù)能否用于對個(gè)體患者的醫(yī)療決策，首先自然應(yīng)考慮其擬采用的診治措施，以及給患者帶來的利益，于此同時(shí)，還應(yīng)對藥物能產(chǎn)生哪些不良反應(yīng)及其對患者可能造成的危害及其程度予以考慮。所以，在治療藥物的監(jiān)測中，須對給藥方案進(jìn)行個(gè)性化設(shè)計(jì)。

4.4.2 案例5［15］女，77歲，因輕度左心心力衰竭、非風(fēng)濕性房顫就診，超聲心動(dòng)圖示左心室中度功能障礙，既往有高血壓史，但血壓控制良好?；颊呦Ｍ院竽茏龅缴钭岳怼２榉繒r(shí)，醫(yī)生向其談及華法林鈉長期抗凝治療的好處及風(fēng)險(xiǎn)。

①問題提出:77歲老年女性，患非風(fēng)濕性房顫并左心室中度肥大，如不進(jìn)行抗凝治療，發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)性(年發(fā)生率)有多大，此類病例經(jīng)華法林鈉治療的風(fēng)險(xiǎn)有多大，治療后卒中危險(xiǎn)性能下降多少。②檢索文獻(xiàn)，尋找最佳證據(jù):分別檢索有關(guān)預(yù)后和治療的文獻(xiàn)，檢出有關(guān)預(yù)后文獻(xiàn)2篇、治療文獻(xiàn)8篇、隨機(jī)對照試驗(yàn)6篇，并以“review”為關(guān)鍵詞再檢索文獻(xiàn)，得到相關(guān)系統(tǒng)性綜述1篇。③評價(jià)證據(jù):經(jīng)評價(jià)，2篇預(yù)后文獻(xiàn)符合真實(shí)、實(shí)用的要求。由此可知，該類病例若不進(jìn)行抗凝治療，年卒中率為18%;如應(yīng)用華法林鈉治療，其年卒中幾率可降至5%。其中，腦出血的風(fēng)險(xiǎn)為1%，效益風(fēng)險(xiǎn)比為13∶1。④應(yīng)用證據(jù):查房后與患者討論，患者決定采取華法林鈉的治療。

5 小結(jié)

在臨床中，實(shí)施藥學(xué)服務(wù)的目的在于患者正確使用藥物后，獲得最佳的治療效果。在工作中，臨床藥師應(yīng)當(dāng)和臨床醫(yī)師一樣，把工作的重心建立在現(xiàn)今所能獲得的、最佳的藥物治療證據(jù)的基礎(chǔ)上。綜上所述，EBP是21世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)的新模式，已成為藥物治療史上的一個(gè)里程碑。而在臨床藥學(xué)的服務(wù)中，EBP為EBM提供了最佳的思想及最佳的決策。在對臨床藥學(xué)的健全與完善方面，起著不可替代的作用，具有十分重要的意義。

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