王承承 孫曉玲△ 吳長利

前列腺癌是全球范圍內(nèi)最常見的男性惡性腫瘤之一，美國每10萬人中有119.9例前列腺癌患者，我國每10萬人中有1.6例前列腺癌患者[1]。前列腺癌好發(fā)于50歲以上的男性，早期常無臨床癥狀，臨床確診時多為晚期。目前前列腺癌的主要治療方法包括手術(shù)、放療、低溫手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療等。另外，飲食干預(yù)和調(diào)整生活方式可在一定程度上阻止疾病進(jìn)展。選擇何種治療方法主要取決于前列腺癌患者的前列腺特異抗原(PSA)水平、疾病進(jìn)展情況和Gleason評分等因素，然而任何一種治療方法都存在一定的不良反應(yīng)，選擇時應(yīng)權(quán)衡治療目標(biāo)和治療風(fēng)險。本研究針對前列腺癌的幾種主要治療方法綜述如下，旨在為臨床醫(yī)生確定前列腺癌的防治策略提供參考。

1 手術(shù)治療

手術(shù)主要用于高危局限性晚期前列腺癌患者，通常與其他方法聯(lián)合使用。根治性前列腺癌切除術(shù)(RP)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(PLDN)是最常用的術(shù)式，其中RP在高危前列腺癌患者的應(yīng)用具有爭議。有研究指出RP會引起切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PSA復(fù)發(fā)等的發(fā)生率和生化復(fù)發(fā)率較高[2]。Bill-Axelson等[3]研究發(fā)現(xiàn)RP能降低前列腺癌術(shù)后8～10年的總死亡率、死因別死亡率、轉(zhuǎn)移及局部浸潤的發(fā)生率。Eggener等[4]對12 677例術(shù)前Gleason評分為8～10分的患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，10、15年的腫瘤特異生存率分別為72%、89%。Shao等[5]對66 492例前列腺癌患者進(jìn)行分析，15 155例患者行RP，51 337例患者行放療，結(jié)果顯示低?；颊咧行蠷P與放療的腫瘤特異生存率分別為86.2%和79.3%，中高危患者中兩者的腫瘤特異生存率分別為76.3%和63.3%，RP的腫瘤特異生存率高于放療。機(jī)器人輔助腹腔鏡RP是近年研究熱點之一，研究表明，機(jī)器人輔助腹腔鏡RP無論在手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率還是腫瘤學(xué)指標(biāo)方面較開放及腹腔鏡RP并無明顯優(yōu)勢[6]。Zorn等[7]研究顯示機(jī)器人輔助腹腔鏡RP聯(lián)合PLND與開放RP聯(lián)合PLND相比，在淋巴結(jié)切除數(shù)、手術(shù)時間、出血量、術(shù)中并發(fā)癥率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及淋巴囊腫形成率上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 放療

放療是繼RP之后的第二位治療高危局限性前列腺癌的方法[8]，近距放射療法和外照射放射療法(EBRT)是應(yīng)用最廣泛的方法。法國一項研究認(rèn)為近距放射療法和手術(shù)具有同樣的治療價值[9]。近距放射療法包括低劑量近距放射療法(LDRB)和高劑量近距放射療法(HDRB)。Giberti等[10]將200例低危前列腺癌患者隨機(jī)均分為LDRB組和RP組，LDRB組患者的5年無進(jìn)展生存率（91.0%）雖與RP組（91.7%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但LDRB組患者在短期內(nèi)出現(xiàn)了尿道狹窄、尿失禁、出血性膀胱炎等泌尿系統(tǒng)的并發(fā)癥。Krishnan等[11]研究結(jié)果顯示，HDRB與EBRT聯(lián)合應(yīng)用較HDRB、EBRT單獨應(yīng)用可使前列腺癌患者的生存期至少達(dá)5～10年。目前，關(guān)于放療的劑量仍存在較大的爭議。有研究表明將放療總劑量增加到76～78 Gy可在一定程度上控制腫瘤的生化復(fù)發(fā)，提高腫瘤特異生存率[8]。Hayden等[12]認(rèn)為EBRT的治療劑量大于74 Gy時可降低局限性前列腺癌患者的生化復(fù)發(fā)。而Pinkawa[13]認(rèn)為EBRT的治療劑量為60～66 Gy時可減少前列腺患者腫瘤轉(zhuǎn)移的危險。前列腺癌患者放療后會出現(xiàn)一系列的不良反應(yīng)，如直腸功能紊亂、直腸出血、性功能障礙等，均會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。Yeoh等[14]研究指出氬等離子凝固治療和局部福爾馬林治療均可有效控制直腸出血。Zelefsky等[15]研究表明西地那非可有效提高患者勃起功能指數(shù)和性生活滿意度。

3 低溫手術(shù)

低溫手術(shù)療法適用于低危局限性前列腺癌患者。Al Ekish等[16]對2008—2011年行低溫手術(shù)治療的26例局限性前列腺癌患者進(jìn)行隨訪，其中17例行全程前列腺低溫手術(shù)，5例于放療失敗后行救助性低溫手術(shù)（其中2例行救助性低溫手術(shù)患者治療失敗后改為激素去勢治療），4例行局部低溫手術(shù)，隨訪中位時間18個月(1～40個月)，結(jié)果顯示，無一例患者出現(xiàn)術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥，表明前列腺癌低溫手術(shù)的可行性。Hubosky等[17]對接受了3次低溫手術(shù)治療的局限性前列腺癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示第3次低溫手術(shù)后，患者的復(fù)發(fā)率下降，生活質(zhì)量與第2次及第1次手術(shù)相比有很大的提高，表明3次低溫手術(shù)的效果優(yōu)于2次及1次低溫手術(shù)。低溫手術(shù)也可用于放療后的救助性治療，Wenske等[18]對放療后行救助性低溫手術(shù)的前列腺癌患者進(jìn)行隨訪分析，行救助性低溫手術(shù)的5年及10年總生存率(87%、81%)高于未行救助性低溫手術(shù)患者(74%、45%)，提示放療后行救助性低溫手術(shù)可提高患者的總生存率。但是低溫手術(shù)在高危患者的應(yīng)用中并未表現(xiàn)出優(yōu)勢，Chin等[19]研究發(fā)現(xiàn)行低溫手術(shù)與外照射療法的T2c-T3b期前列腺癌患者的8年無進(jìn)展生存率分別為17.4%、59.1%，低溫手術(shù)組明顯低于外照射組。

4 內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療的目的是降低體內(nèi)雄激素濃度、抑制腎上腺來源雄激素的合成以及睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮、阻斷雄激素與其受體的結(jié)合，以抑制或控制前列腺癌細(xì)胞的生長。雄性激素去勢療法(ADT)通常用于前列腺癌患者的最初治療，尤其是局限性晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。前列腺癌患者ADT治療后8個月內(nèi)PSA水平低于0.2 μg/L則預(yù)后較好[20]。然而，Keto等[21]對294例RP后進(jìn)行ADT的前列腺癌患者的PSA谷值進(jìn)行分析，結(jié)果表明，PSA谷值0.01～0.20 μg/L是患者發(fā)生去勢抵抗、轉(zhuǎn)移、前列腺癌特異死亡的危險因素，對于此類患者，應(yīng)及早進(jìn)行臨床干預(yù)。目前ADT的藥物主要包括雌激素、促性激素釋放激素(GnRH)激動劑、GnRH拮抗劑、雄性激素受體阻斷劑、5-α還原酶抑制劑、腎上腺雄性激素抑制劑等。ADT治療會出現(xiàn)一系列的不良反應(yīng)，如胰島素敏感性降低，體質(zhì)量、血清膽固醇和三酰甘油水平升高等。Saylor等[22]研究顯示接受GnRH拮抗劑治療的患者每年膽石癥的發(fā)生率為15.7/1 000，高于未行ADT治療者的13.4/1 000，提示GnRH拮抗劑可增加前列腺癌患者發(fā)生膽石癥的風(fēng)險。Keating等[23]研究顯示接受ADT治療的患者糖化血紅蛋白高于未接受ADT治療的患者，提示ADT可增加前列腺癌患者患糖尿病的風(fēng)險。Albertsen等[24]認(rèn)為ADT可增加前列腺癌患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險，GnRH激動劑與GnRH拮抗劑相比，導(dǎo)致合并冠脈病變的前列腺癌患者發(fā)展為充血性心衰或者心梗的風(fēng)險較高。另外，有研究指出超過90%前列腺癌患者經(jīng)過ADT治療后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[25]。

5 化療

上世紀(jì)90年代中期以前的研究認(rèn)為，化療對前列腺癌患者無益處，之后的研究發(fā)現(xiàn)，行化療的激素抵抗性前列腺癌(HRPC)患者生活質(zhì)量明顯提高，PSA水平明顯降低[26]。晚期前列腺癌患者化療的藥物包括米托蒽醌、阿霉素、長春花堿、紫杉醇、多西他賽等。米托蒽醌是一種蒽類抗腫瘤藥物，通常與潑尼松聯(lián)合應(yīng)用，能減輕晚期HRPC患者的疼痛，提高其生活質(zhì)量，但不能提高患者的生存率。多西他賽是一種抗有絲分裂化療藥物，通過與微管結(jié)合作用于細(xì)胞周期，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，并通過影響bcl-2的磷酸化作用促進(jìn)細(xì)胞凋亡。多西他賽和潑尼松聯(lián)合應(yīng)用，可提高患者的生存率和延長無病期[27]。多西他賽聯(lián)合順鉑可有效治療晚期激素非依賴性前列腺癌[28]。

6 飲食和生活方式的調(diào)整

與其他腫瘤一樣，前列腺癌的發(fā)生除了個體基因差異外，還與飲食有關(guān)，飲食調(diào)整是阻斷腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個重要途徑。流行病學(xué)和實驗研究均證實，低脂肪、高纖維、豆類、蔬菜、水果、綠茶、限制熱量等可降低發(fā)生前列腺癌的危險[29]。具有抗氧化作用的維生素及礦物質(zhì)可有效降低前列腺癌的發(fā)生[30]。Freedland等[31]給移植瘤模型鼠喂食無碳水化合物生酮的飲食，發(fā)現(xiàn)其能大大減慢前列腺癌的生長，延長存活時間。Dunn等[32]在硒和維生素E（VE）抗腫瘤試驗(SELECT)中，對35 533例健康美國人服用硒或VE，發(fā)現(xiàn)其可阻止異質(zhì)群體前列腺癌的發(fā)生。此外，有研究指出ω-3不飽和脂肪酸能夠阻止前列腺癌的發(fā)生發(fā)展[33]，魚油相對于其他食用油類能夠減緩前列腺癌的生長[34]。

綜上所述，確定前列腺癌治療方案時應(yīng)根據(jù)患者自身情況，權(quán)衡治療目標(biāo)和治療風(fēng)險，選擇合理、有效的治療方法。筆者提倡聯(lián)合治療，同時注意飲食調(diào)整。

[1]Brinkman M,Reulen RC,Kellen E,et al.Are men with low seleni?um levels at increased risk of prostate cancer[J]?Eur J Cancer,2006,42(15):2463-2471.

[2]Koupparis A,Gleave ME.Multimodal approaches to high-risk pros?tate cancer[J].Curr Oncol,2010,17(Suppl 2):S33-S37.

[3]Bill-Axelson A,Holmberg L,Ruutu M,et al.Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer[J].N Engl J Med,2005,352(19):1977-1984.

[4]Eggener SE,Scardino PT,Walsh PC,et al.Predicting 15-year pros?tate cancer specific mortality after radical prostatectomy[J].J Urol,2011,185:869-875.

[5]Shao YH,Kim S,Moore DF,et al.Cancer-specific survival after metastasis following primary radical prostatectomy compared with radiation therapy in prostate cancer patients:Results of a popula?tion-based,propensity score-matched analysis[J].Eur Urol,2014,65(4):693-700.

[6]Tosoian JJ,Loeb S.Radical retropubic prostatectomy:comparison of the open and robotic approaches for treatment of prostate cancer[J].Rev Urol,2012,14(1-2):20-27.

[7]Zorn KC,Katz MH,Bernstein A,et al.Pelvic lymphadenectomy during robot-assisted radical prostatectomy:Assessing nodal yield,periop?erative outcomes,and complications[J].Urology,2009,74(2):296-302.

[8]Algarra R,Tienza A,Hevia M,et al.Influential factors in the re?sponse to salvage radiotherapy after radical prostatectomy[J].Actas UrolEsp,2014 May 2.doi:10.1016/j.acuro.2014.03.005.[Epub ahead of print]

[9]Buron C,Le Vu B,Cosset JM,et al.Brachytherapy versus prostatecto?my in localized prostate cancer:results of a French multicenter pro?spective medicoeconomic study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,67(3):812-822.

[10]Giberti C,Chiono L,Gallo F,et al.Radical retropubic prostatecto?my versus brachytherapy for low-risk prostatic cancer:a prospec?tive study[J].World J Urol,2009,27(5):607-612.

[11]Krishnan V,Delouya G,Bahary JP,et al.The Cancer of the Prostate Risk Assessment(CAPRA)score predicts biochemical recurrence in intermediate risk prostate cancer treated with external beam ra?diotherapy(EBRT)dose escalation or low-dose rate(LDR)brachy?therapy[J].BJU Int,2013 Nov 26.doi:10.1111/bju.12587.[Epub ahead of print]

[12]Hayden AJ,Catton C,Pickles T.Radiation therapy in prostate cancer:a risk-adapted strategy[J].Curr Oncol,2010,17(Suppl 2):S18-24.

[13]Pinkawa M.External beam radiotherapy for prostate cancer[J].Panmi?nerva Med,2010,52(3):195-207.

[14]Yeoh E,Tam W,Schoeman M,et al.Argon plasma coagulation thera?py versus topical formalin for intractable rectal bleeding and anorec?tal dysfunction after radiation therapy for prostate carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013,87(5):954-959.doi:10.1016/j.ijrobp.2013.08.034.

[15]Zelefsky MJ,Shasha D,Branco RD,et al.Prophylactic sildenafil ci?trate for improvement of erectile function in men treated by radio?therapy for prostate cancer[J].J Urol,2014,192(3):868-874.doi:10.1016/j.juro.2014.02.097.

[16]Al Ekish S,Nayeemuddin M,Maddox M,et al.The role of cryosurgery of the prostate for nonsurgical candidates[J].JSLS,2013,17(3):423-428.

[17]Hubosky SG,Fabrizio MD,Schellhammer PF,et al.Single center ex?perience with third-generation cryosurgery for management of or?gan-confined prostate cancer:critical evaluation of short-term out?comes,complications,and patient quality of life[J].J Endourol,2007,21(12):1521-1531.

[18]Wenske S,Quarrier S,Katz AE.Salvage cryosurgery of the prostate for failure after primary radiotherapy or cryosurgery:long-term clin?ical,functional,and oncologic outcomes in a large cohort at a tertia?ry referral centre[J].Eur Urol,2013,64(1):1-7.

[19]Chin JL,Al-Zahrani AA,Autran-Gomez AM,et al.Extended follow?up oncologic outcome of randomized trial between cryoablation and external beam therapy for locally advanced prostate cancer(T2c-T3b)[J].J Urol,2012,188(4):1170-1175.

[20]Kitagawa Y,Ueno S,Izumi K,et al.Nadir prostate-specific antigen(PSA)level and time to PSA nadir following primary androgen depri?vation therapy as independent prognostic factors in a Japanese large-scale prospective cohort study(J-CaP)[J].J Cancer Res Clin Oncol,2014,140(4):673-679.

[21]Keto CJ,Aronson WJ,Terris MK,et al.Detectable prostate-specific antigen Nadir during androgen-deprivation therapy predicts ad?verse prostate cancer-specific outcomes:results from the SEARCH database[J].Eur Urol,2014,65(3):620-627.

[22]Saylor PJ,Smith MR,O’Malley AJ,et al.Androgen-deprivation therapy and risk for biliary disease in men with prostate cancer[J].Eur Urol,2014,65(3):642-649.

[23]Keating NL,Liu PH,O’Malley AJ,et al.Androgen-deprivation therapy and diabetes control among diabetic men with prostate cancer[J].Eur Urol,2014,65(4):816-824.doi:10.1016.j.eururo.2013.02.023.

[24]Albertsen PC,Klotz L,Tombal B,et al.Cardiovascular morbidity as?sociated with gonadotropin releasing hormone agonists and antago?nist[J].Eur Urol,2014,65(3):565-573.doi:10.1016/j.euru?ro.2013.10.032.

[25]Allan CA,Collins VR,Frvdenberg M,et al.Androgen deprivation therapy complications[J].Endocr Relat Cancer,2014,21(4):T119-129.doi:10.1530/ERC-13-0467.

[26]Picard JC,Golshayan AR,Marshall DT,et al.The multi-disciplinary management of high-risk prostate cancer[J].Urol Oncol,2012,30(1):3-15.

[27]Templeton AJ,Vera-Badillo FE,Wang L,et al.Translating clinical trials to clinical practice:outcomes of men with metastatic castra?tion resistant prostate cancer treated with docetaxel and prednisone in and out of clinical trials[J].Ann Oncol,2013,24(12):2972-2977.

[28]Xiao CS,Zhong KB.Clincal study of docetaxel and cisplatin thera?py in later hormone independence prostate cancer[J].Medical Jour?nal of Chinese People’s Health,2012,24(20):2457,2467.[肖城生,鐘狂飚.多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期激素非依賴性前列腺癌的臨床研究[J].中國民康醫(yī)學(xué),2012,24(20):2457,2467.]

[29]Liu GD,Liu X,Ma BL.Dietary intervention of prostatic cancer(lit?erature review)[J].Journal of Modern Urology,2011,16(4):287-289.[劉國棟,劉曉,馬寶良.飲食防治前列腺癌[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2011,16(4):287-289.]doi:10.3969/j.issn.1009-8291.2011.04.001.

[30]Vance TM,Su J,Fontham ET,et al.Dietary antioxidants and prostate cancer:a review[J].Nutr Cancer,2013,65(6):793-801.

[31]Freedland SJ,Mavropoulos J,Wang A,et al.Carbohydrate restric?tion,prostate cancer growth,and the insulin-like growth factor axis[J].Prostate,2008,68(1):11-19.

[32]Dunn BK,Richmond ES,Minasian LM,et al.A nutrient approach to prostate cancer prevention:The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial(SELECT)[J].Nutr Cancer,2010,62(7):896-918.doi:10.1080/01635581.2010.509833.

[33]Fenton JI,Hord NG,Ghosh S,et al.Immunomodulation by dietary long chain omega-3 fatty acids and the potential for adverse health outcomes[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2013,89(6):379-390.

[34]Lloyd JC,Masko EM,Wu C,et al.Fish oil slows prostate cancer xe?nograft growth relative to other dietary fats and is associated with de?creased mitochondrial and insulin pathway gene expression[J].Pros?tate Cancer Prostatic Dis,2013,16(4):285-291.