韓雪梅 賴雁平 楊 夏

中度慢性阻塞性肺疾病患者吸入沙美特羅替卡松對骨代謝的影響

韓雪梅 賴雁平 楊 夏

目的 了解中度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者吸入沙美特羅替卡松對骨代謝的影響及其與吸入時間長短的關(guān)系。方法60例COPD患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，各30例。對照組每日進(jìn)行常規(guī)治療，不使用任何形式的糖皮質(zhì)激素。試驗(yàn)組吸入沙美特羅替卡松，每日2次，每次1吸，連續(xù)用藥12個月，其余治療同對照組。采用雙能X線骨密度儀（DXA）在治療前、治療3個月、治療12個月分別測定2組患者股骨三角的骨密度（BMD），同時用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血骨鈣素（BGP）和堿性磷酸酶（ALP）。結(jié)果2組患者治療前和治療3個月后，BMD、BGP、ALP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療12個月后，試驗(yàn)組BMD低于對照組，BGP和ALP高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組治療3個月與治療前BMD、BGP、ALP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療12個月比治療前BMD降低，治療12個月比治療前ALP和BGP增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組治療前后BMD、ALP、BGP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論沙美特羅替卡松短期吸入對老年COPD患者的骨密度無不良影響，但長期吸入會導(dǎo)致COPD患者骨密度下降。

肺疾病，阻塞性；沙丁胺醇；骨密度；骨鈣素；堿性磷酸酶；沙美特羅替卡松

糖皮質(zhì)激素（GC）是治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的重要藥物，但目前大量研究已經(jīng)證實(shí)長期全身應(yīng)用GC會影響骨代謝，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[1]。目前，吸入性GC在臨床已被廣泛用于COPD的治療，吸入性GC的劑量多以μg計算，與口服GC相比劑量是很小的，如果患者操作得當(dāng)，極少引起全身不良反應(yīng)。但有些患者會出現(xiàn)吸入GC后牙痛、關(guān)節(jié)痛，甚至牙齒部分脫落的現(xiàn)象，停用后好轉(zhuǎn)。本研究旨在探討吸入性GC治療不同時間對骨密度（BMD）的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入選60例患者均為2011年5月—2012年5月于我院呼吸科就診的COPD患者，男34例，女26例，年齡65～79歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）∕用力肺活量（FVC）＜70％及50％≤FEV1＜80％預(yù)計值且處于穩(wěn)定期的患者。（2）知情同意且依從性好，能完成觀察療程。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心、腦、腎等系統(tǒng)疾病，有肝膽系統(tǒng)疾病。（2）吸煙。（3）長期使用各種激素包括全身性及吸入性糖皮質(zhì)激素。（4）已知有比較明確的繼發(fā)性的骨質(zhì)疏松病因。（5）確診COPD前已出現(xiàn)骨質(zhì)疏松表現(xiàn)者。（6）服用可影響骨代謝的藥物。

1.2 方法

1.2.1 分組 按照隨機(jī)數(shù)字表法將60例COPD患者分為對照組和試驗(yàn)組，每組30例。對照組每日進(jìn)行氧療，可以應(yīng)用祛痰藥物和支氣管舒張劑，不使用任何形式的糖皮質(zhì)激素。試驗(yàn)組在對照組治療的基礎(chǔ)上，吸入沙美特羅替卡松（舒利迭，50 μg∕500 μg，葛蘭素史克），每日2次，每次1吸，吸完用0.9％氯化鈉漱口，連續(xù)用藥12個月。2組患者治療前一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

Tab.1 Comparison of general conditions in two groups表1 2組患者一般情況比較

1.2.2 BMD的測定 采用雙能X線骨密度儀（DXA）在治療前、治療3個月、12個月分別測定2組患者的股骨三角BMD，DXA儀器由專業(yè)技師操作，計算機(jī)控制并自動打印結(jié)果。按照WHO的標(biāo)準(zhǔn)，受試者BMD低于同種族、同性別健康成人的骨峰（T）值≥-1.0為正常，T值在-2.5～-1.0為骨量減少，T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松[2]。

1.2.3 骨代謝指標(biāo)的測定 留取患者清晨空腹靜脈血，分離血清。采用美國METRA公司的酶聯(lián)免疫試劑盒對堿性磷酸酶（ALP）進(jìn)行測定；采用美國Diagnosis Systems Laboratories公司的酶聯(lián)免疫試劑盒對血骨鈣素（BGP）進(jìn)行測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)的處理應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，首先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)。2組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后的BMD、ALP、BGP比較 2組患者治療前和治療3個月后的BMD、ALP、BGP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療12個月后，試驗(yàn)組BMD低于對照組，BGP和ALP高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of BMD,ALP and BGP in two groups before and after treatment表2 2組患者治療前后的BMD、ALP、BGP的比較（±s）

Tab.2 Comparison of BMD,ALP and BGP in two groups before and after treatment表2 2組患者治療前后的BMD、ALP、BGP的比較（±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與治療前比較，P＜0.05

組別試驗(yàn)組對照組t組別試驗(yàn)組對照組t組別試驗(yàn)組對照組t n F 30 30治療3個月1.79±0.15 1.93±0.01 0.98治療12個月1.40±0.15a1.93±0.15 2.77＊196.56＊＊2.67 n F 30 30治療3個月80.65±1.27 71.84±2.33 1.21治療12個月88.77±0.89a72.06±1.98 3.66＊12.94＊＊3.10 n F 30 30 BMD（g∕cm2）治療前1.79±0.20 1.94±0.11 1.07 ALP（IU∕L）治療前80.35±1.47 71.60±2.39 0.86 BGP（μg∕L）治療前7.94±0.15 8.77±0.12 0.53治療3個月7.98±0.13 8.68±0.10 0.76治療12個月9.03±0.12a8.62±0.98 4.83＊14.79＊＊1.88

2.2 2組用藥前后BMD、ALP、BGP的比較 試驗(yàn)組治療3個月后BMD、ALP和BGP與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療12個月，后BMD比治療前降低，ALP和BGP比治療前增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組治療前后BMD、ALP、BGP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

3 討論

GC導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的機(jī)制可能有兩方面：一是通過延長破骨細(xì)胞的壽命從而增加骨吸收，另一方面可能是降低成骨細(xì)胞的活性同時增加成骨細(xì)胞的凋亡來抑制骨形成。此外，GC還影響腸道、肝臟和腎臟，使鈣磷代謝發(fā)生紊亂，從而導(dǎo)致患者骨量丟失，嚴(yán)重者甚至發(fā)生糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥[3]。近年來，隨著吸入性GC品種不斷更新擴(kuò)大，吸入裝置不斷完善改進(jìn)，在臨床COPD的治療中已被廣泛應(yīng)用。許多研究結(jié)果均證實(shí)，吸入性GC的局部抗炎作用較強(qiáng)而且全身不良反應(yīng)很小。吸入性GC的種類較多，包括布地奈德、氟替卡松、倍氯米松等，其中氟替卡松是新型糖皮質(zhì)激素吸入劑，其基本結(jié)構(gòu)孕烷在酯化后抗炎作用強(qiáng)大，高達(dá)地塞米松的18倍，布地奈德的3倍[4]。它進(jìn)入人體后，對糖皮質(zhì)激素受體選擇性很高，可以增強(qiáng)肥大細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性從而抑制炎性反應(yīng)，使前列腺素和白三烯的合成減少，可以提高患者的肺功能，減少急性發(fā)作的次數(shù)，延緩病情進(jìn)展，提高生活質(zhì)量，降低病死率，在COPD穩(wěn)定期的治療中取得了令人滿意的結(jié)果[5]。吸入氟替卡松是否存在影響B(tài)MD的不良反應(yīng)目前尚未得到充分證明。目前研究骨質(zhì)疏松可參照的指標(biāo)主要有兩種：一種是BMD測定,另一種是骨代謝的生化指標(biāo)。DXA具備準(zhǔn)確度高、掃描速度快、輻射劑量低等優(yōu)點(diǎn)，是當(dāng)今公認(rèn)的診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)?？梢詼y定脊柱、髖骨和股骨BMD，這些點(diǎn)是骨質(zhì)疏松患者的骨折好發(fā)點(diǎn)。此外，最適用于監(jiān)測治療效果的也是這些近似骨架中心的部位[6]。BGP也稱骨γ羧基谷氨酸蛋白，是反映骨轉(zhuǎn)化和骨形成的特異指標(biāo)。其他檢測骨密度的生化指標(biāo)還有骨形成指標(biāo)包括ALP、Ⅰ型前膠原蛋白羧基端前肽（PICP）等和骨吸收指標(biāo)包括羥脯氨酸、Ⅰ型膠原交聯(lián)羥基末端肽和氨基末端肽等，但進(jìn)一步研究顯示這些指標(biāo)與骨丟失的相關(guān)性不大，預(yù)測未來骨折危險性的價值很小[7]，故本研究選用DXA測定受試者骨密度，同時測定BGP及ALP進(jìn)行對比分析。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD組與健康組人群BMD均降低，且BMD隨年齡增長而下降，且COPD組骨密度下降更明顯[8]?？赡芘cCOPD患者低氧血癥使成骨細(xì)胞活性降低、機(jī)體處于負(fù)平衡狀態(tài)影響骨細(xì)胞功能和膠原合成、胃腸道淤血影響鈣吸收、運(yùn)動能力下降致使日照減少、易合并酸堿失衡以及電解質(zhì)紊亂等多種因素有關(guān)[9]。因此，在應(yīng)用可能影響COPD患者骨密度的藥物時更應(yīng)慎重，需要有充足的臨床研究證實(shí)。本研究限定患者不吸煙或已戒煙，原因是考慮到煙草中含有尼古丁、氰化物等，這些毒性物質(zhì)可以抑制腸道吸收鈣，干擾成骨細(xì)胞的功能，促進(jìn)破骨細(xì)胞活動,從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[10]。本研究結(jié)果顯示沙美特羅氟替卡松短期吸入對老年COPD患者的骨密度無不良影響，但長期吸入（＞1年）會導(dǎo)致COPD患者骨密度下降，因此對于需長期吸入沙美特羅氟替卡松治療的COPD患者，臨床醫(yī)生有必要同時給予補(bǔ)鈣、補(bǔ)充維生素D等治療。

[1]Khdour MR,Hawwa AF,Kidney JC,et al.Potential risk factors for medication non-adherence in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)[J].Eur J Clin Pharmacol,2012,68(10): 1365-1373.

[2]肖建德,閆德文.實(shí)用骨質(zhì)疏松學(xué)[M].第2版.北京:科學(xué)出版社, 2004:4-7．

[3]Popp AW,Isenegger J,Buergi EM,et al.Glucocorticosteroid induced spinal osteoporosis:scientific update on pathophysiology and treatment[J].Eur Spine,2006,15(7):1035-1049.

[4]蘇稼航,馬衛(wèi)霞,伊洪莉.沙美特羅替卡松對老年男性阻塞性肺疾病合并2型糖尿病患者糖代謝及骨密度的影響[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2011,34(34):34-35.

[5]Lee JS，Huh JW，Chae EJ，et al．Predictors of pulmonary function response to treatment with salmeterol∕fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].J Korean Med Sci,2011, 26(3)：379-385．

[6]Srivastara AK,Vliet EL,Lewiecki ME,et al.Clinical use of serum and urine bone markers in the management of osteoporosis[J].Curr Med Resopin,2011,21(7):1015-1026.

[7]Albert RK,Connett J,Bailey WC,et al.Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD[J].N Engl J Med,2011,365(8):689-698.

[8]袁凌青.男性骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展[J].中國內(nèi)分泌代謝雜志，2010,26(4):330-332.

[9] Tang YJ，Wang K，Yuan T，et al．Salmetero∕fluticasone treatment reduces circulating C-reactive protein level in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease[J].Chin Med J(Engl),2010, 123(13)：1652-1657．

[10]Boonen S,Marin F,Obermayer-Pietsch B,et al.Effects of previous antiresorptive therapy on the bone mineral density response to two years of teriparatide treatment in postmenopausal women with osteoporsis[J].J Clin Endocrinol Metab，2008,93（3）：852-860.

（2014-02-12收稿 2014-04-21修回）

（本文編輯 魏杰）

Effects of Salmeterol/Fluticasone on Bone Metabolism and Bone Density in the Patients with Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD)

HAN Xuemei,，LAI Yanping，YANG Xia
Department of Respiratory,the Second Hospital,Tianjin Medical University,300211,China

ObjectiveTo observe the effects of salmeterol∕fluticasone on the bone metabolism and bone density of the patients with moderate COPD and whether the effects is relate with inhaled corticosteroid course.MethodsSixty patients with COPD were divided into 2 groups by random digit table.Patients in experimental group(n=30)were given conventional therapy with salmeterol∕fluticasone one inhale（bid)for continuously 12 months while patients in control group(N=30) were given conventional therapy without any glucocorticoid．The bone mineral density(BMD)of the femoral triangle in all patients were measured by DXA before therapy,3 months and 12 months after therapy.At the same time,biochemical indicators that are correlated with bone metabolism include bone gla protein(BGP)and alkaline phosphatase(ALP)were measured by radioimmunoassay.ResultsThe BMD,BGP and ALP of patients in experimental group and in control group before therapy,3 month and 12 month after therapy were compared.There is no significant difference(P＞0.05)between these two groups before therapy and after 3 month but significant difference was shown after 9 months(P＜0.05).ConclusionShort period inhaling salmeterol∕fluticasone in patients with COPD is safe.But long-term inhaling salmeterol∕fluticason may lead to decline of the bone density in patients with COPD.

lung diseases,obstructive;albuterol;bone density;osteocalcin;alkaline phosphatase;salmeterol fluticasone

R563

A

10.3969∕j.issn.0253-9896.2014.10.020

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸科（郵編300211）