張東亮，孫 芳，周亦倫，段曉峰，孫 懿，崔太根，劉文虎

慢性腎臟病礦物質-骨異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorders，CKD-MBD)是維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的常見并發(fā)癥，不僅能引起腎性骨病[1-2]，還可以通過轉移性鈣化增加心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和全因死亡(all-cause mortality，ACM)[2-5]的發(fā)生風險。CKD-MBD治療的關鍵是將血鈣(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)控制在靶目標范圍內，但目前國內各血液透析中心對上述指標的控制不甚理想，北京市血液透析質量控制與改進中心2011年的報告顯示上述3項指標均達標的比例僅為8.8%[6]。在當前國內尚缺乏更多有效手段的情況下，高鈣透析液〔1.75 mmol/L鈣離子濃度透析液(DCa 1.75)〕作為有效降低PTH水平的措施[7]再次被提出，但考慮到可能由此帶來的PTH過度抑制、高鈣血癥及轉移性鈣化等后果，本研究進行了一項多中心、前瞻性、平行對照研究，旨在證明短期DCa 1.75臨床應用的有效性及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究于2011年1月—2012年12月共隨訪24個月。選取在首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院(中心1)、附屬北京朝陽醫(yī)院(中心2)、附屬北京復興醫(yī)院(中心3)的3個血液透析中心接受MHD治療的患者。病例入選標準：(1)MHD時間>3個月；(2)一般狀況良好，預期壽命>2年；(3)開始腎臟替代治療年齡≥18歲。病例排除標準：(1)近3個月內新發(fā)骨折；(2)近3個月內因繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism,SHPT)接受甲狀旁腺切除術者；(3)應用鈣敏感受體激動劑(如鹽酸西那卡塞)、維生素D擬似物(如帕立骨化醇、馬沙骨化醇等)或非鈣非鋁磷結合劑(如碳酸鑭、鹽酸司維拉姆等)者；(4)近3個月內發(fā)生急性心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病者；(5)依從性差不能定期檢測者。

1.2 透析方法 所有中心集中供液系統(tǒng)配置透析液，于2011年1—12月使用如下配方：Ca 1.5 mmol/L、鈉135.0 mmol/L、鎂2.0 mmol/L、鉀2.5 mmol/L、碳酸氫根35.0 mmol/L；2012年1—12月中心1患者使用DCa 1.75(高鈣組)，其他成分不變，中心2、3患者仍繼續(xù)使用原透析液不變(普通鈣組)。每例患者透析2～3次/周，4～5 h/次，血泵速度250～300 ml/min，尿素清除指數(KT/V)>1.2。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般情況 記錄入選患者的一般情況，包括年齡、性別、原發(fā)病、透析時間。

1.3.2 CKD-MBD生化指標檢測 隨訪期間對患者各項CKD-MBD生化指標進行檢測，包括：血Ca、血P、全段PTH(intact PTH,iPTH)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和骨特異性ALP(bone-specific ALP,BAP)。其中血Ca、血P、iPTH、ALP每3個月檢測1次，BAP每6個月檢測1次，按時收集患者透析前血清并于-80 ℃冰箱凍存，隨訪末統(tǒng)一進行iPTH、ALP和BAP的檢測。iPTH采用化學發(fā)光法(試劑盒購自Siemens Healthcare Diagnostics Products Limited,Glyn Rhonwy,Llanberis,United Kingdom)檢測，BAP采用酶免檢測方法(enzyme immunoassay，EIA，試劑盒購自Osteolinks BAP; Quidel Corpora Serum,San Diego,CA,USA)檢測。

其他指標包括：血紅蛋白(Hb)、血清清蛋白(Alb)、肌酐(Cr)、總膽固醇每月檢測1次。以上指標及血Ca、血P在各中心實驗室使用全自動血液分析儀和全自動生化分析儀進行檢測。根據公式：校正Ca(mg/dl)=血清Ca(mg/dl)+0.8×〔4.0-清蛋白(g/L)〕，對血Ca進行校正。

所有指標取各時間點均值作為年度值。

1.3.3 轉移性鈣化評定指標 轉移性鈣化的評定指標包括：主動脈弓鈣化評分(AoACS)、腹主動脈鈣化(AAC)及心臟瓣膜鈣化(CVC)，任一項指標較基線水平進展均判定為新發(fā)轉移性鈣化。每6個月進行胸部正位X線檢查并根據文獻[8]進行AoACS、腹部側位X線檢查評估AAC、超聲心動圖檢查評估CVC。由2名影像學專業(yè)醫(yī)師分別評估AoACS和AAC，取平均值；分別由3個中心超聲影像專業(yè)醫(yī)師評估CVC。

1.3.4 隨訪終點事件 對兩組患者進行隨訪，隨訪時間2011年1月—2012年12月，共隨訪2年。隨訪終點事件包括：ACM、非致死性心或腦血管疾病(CCVD)、骨折及新發(fā)轉移性鈣化。由于無法脫離MHD治療，所以除死亡和轉出外，所有患者若發(fā)生終點事件將繼續(xù)隨訪至研究結束，其隨訪到的血生化檢查結果均納入統(tǒng)計分析。隨訪期間同時記錄各種不良事件(惡心、嘔吐、頭痛、不易控制的血壓增高、新發(fā)心律失?；蚣韧穆墒С＜又氐?。

本研究方案經首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會討論通過，本研究的實施符合赫爾辛基宣言準則，所有患者簽署知情同意書。

2 結果

2.1 一般情況 3個中心共入組483例接受MHD治療患者，其中高鈣組289例、普通鈣組194例(中心2 106例，中心3 88例)，分別占2011年1月各中心行MHD患者總數的91.7%(289/315)、87.6%(106/121)、81.5%(88/108)。符合研究方案并完成隨訪的患者分別為高鈣組284例(98.3%)、普通鈣組194例(100.0%)，其中高鈣組5例患者轉至其他中心行MHD治療。

兩組患者的性別、年齡、原發(fā)病、平均透析時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 CKD-MBD生化指標的比較 2012年度，高鈣組平均矯正Ca水平較2011年度增加，較同年度普通鈣組增加(P<0.05)；高鈣組血P和iPTH水平較2011年度下降，較同年度普通鈣組下降(P<0.05)；其他各項血生化指標兩年度間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3 轉移性鈣化評定指標比較 兩組兩年度AoACS間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

2.4 兩組終點事件比較 所有符合方案完成隨訪的478例患者無終點事件發(fā)生。隨訪時間為3～24個月，平均(21.3±5.6)個月，無死亡終點事件發(fā)生，共發(fā)生CCVD 42例(8.8%)、骨折8例(1.7%)、新發(fā)轉移性鈣化63例(13.2%)。2011年度高鈣組和普通鈣組終點事件發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.098)；2012年度高鈣組終點事件發(fā)生率低于普通鈣組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.036，見表3)。高鈣組5例轉出患者在隨訪期間未發(fā)生終點事件。隨訪期間高鈣組未發(fā)現可能與DCa 1.75相關的不良事件。

3 討論

國內多數血液凈化中心的凈化標準遵循美國腎臟病基金會提出的“腎臟疾病臨床實踐指南(kidney disease outcomes quality initiative，K/DOQI)”建議[9]，自2003年開始將DCa由1.75 mmol/L降至1.5 mmol/L，但10年來CKD-MBD的各項臨床指標并未得到明顯改善。本研究中心近10年的臨床資料也顯示3項主要生化指標全達標的患者比例<9%。由于國內可用于治療CKD-MBD的藥物顯著落后于國際，而且K/DOQI[9]或改善全球腎臟病預后(KDIGO)指南[10]建議的循證醫(yī)學證據級別較低，所以本研究設計了多中心、前瞻性、平行對照研究，探討DCa 1.75對MHD患者CKD-MBD生化指標控制的影響及其短期并發(fā)癥的發(fā)生情況。

本研究結果顯示，高鈣組患者改變DCa后血P、iPTH水平較上一年度明顯下降，同時也較同期對照組明顯下降。已有研究表明，高血P和iPTH水平是MHD患者死亡的獨立危險因素[5,11-12]，故有效控制血P和iPTH水平具較好的臨床效益。同時，對于目前國內未能普遍應用鈣敏感受體激動劑、維生素D擬似物或非鈣非鋁磷結合劑等新型藥物的狀況而言，DCa 1.75是一種有效控制血P和iPTH水平的措施。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

注：*為t值

表2 兩組患者臨床檢測指標比較Table 2 Comparison of clinical indexes between the two groups

注：*為2012年度兩組比較的t檢驗結果；KT/V=尿素清除指數，iPTH=全段甲狀旁腺激素，AoACS=主動脈弓鈣化評分

表3 兩組患者終點事件比較Table 3 Comparison of end-point events between the two groups

注：*高鈣組有5例轉出患者；ACM=全因死亡，CCVD=非致死性心或腦血管疾病

限制DCa 1.75臨床應用的核心問題是Ca負荷過重及由此產生的轉移性鈣化，如冠狀動脈鈣化[13-14]、外周動脈鈣化[15]、CVC[16]、動脈僵硬度增加[17-18]、死亡風險增高[4,19]等后果。雖然先前的研究證實單次透析使用DCa 1.50和DCa 1.75可以產生水平相當的正Ca平衡[20]，但本研究結果顯示使用DCa 1.75透析12個月確實會使血Ca水平顯著升高。理論上，高Ca負荷必然會造成MHD患者血管鈣化風險增加并進一步增加死亡風險，但也有研究認為血清Ca、血P和iPTH水平都不是轉移性鈣化[21-23]或ACM[5]的獨立危險因素，使用DCa 1.75透析與MHD患者死亡率無關[24]。近期對在中心1行MHD 10年(2003—2012年)以上患者進行的回顧性研究顯示，眾多臨床參數中只有透析時間是轉移性鈣化的獨立危險因素[25]。本研究高鈣組兩年度間AoACS間無明顯差異，且與DCa 1.5相比，使用DCa 1.75透析12個月并不增加MHD患者心血管鈣化及ACM率。

本研究存在非隨機分組、觀察時間短、生化檢查存在中心間差異、沒有分析飲食及藥物情況等缺陷，但結合多中心、前瞻性、平行對照、大樣本的試驗設計、采取年度平均值方法平衡重復測量參數的時間變異、集中檢測iPTH和BAP、集中評估影像資料等措施，本研究的結果可以給臨床提供一定的參考，也為進一步探討在長期使用DCa 1.75必然造成Ca負荷增加的情況下，如何權衡控制血P和iPTH的獲益與潛在轉移性鈣化風險增加的弊端提供研究基礎。

來自本文更多的信息：

本研究是北京市科技計劃項目(D09050704310903)、首都臨床特色應用研究項目(Z121107001012138)、首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(首發(fā)2011-2002-02)及北京市自然科學基金項目(7132091)——慢性腎臟病礦物質及骨代謝異常(CKD-MBD)系列研究工作的一部分；課題組采用多中心、前瞻性研究，觀察不同鈣離子濃度透析液對維持性血液透析患者CKD-MBD防治的影響，選取北京地區(qū)規(guī)模大、管理規(guī)范、透析質量穩(wěn)定的血液透析中心，盡可能納入大樣本透析人群進行隊列研究，以提高臨床數據的可參考性，為今后的研究奠定基礎。

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