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        雷公藤甲素治療胰腺癌分子機制的生物信息學(xué)分析?

        2014-02-09 01:07:55車玉梅何小鵑王敏智呂愛平馬超英
        關(guān)鍵詞:雷公藤胰腺癌位點

        車玉梅,何小鵑, 李 立,徐 潔,王敏智,呂愛平,馬超英

        (1.西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院,成都 610031;2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700)

        胰腺癌(Pancreatic cancer,PC)致死率位居惡性腫瘤第四位,其平均存活期只有5~6個月,5年生存率不足6%[1],目前臨床一線化療藥物吉西他濱或其與順鉑、奧沙利鉑、5-氟、卡培他濱、伊立替康、多烯紫杉醇聯(lián)合用藥,均無法有效延長患者的生存期(僅有6~10個月)[2]。腫瘤耐藥[3]和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[4]是導(dǎo)致胰腺癌臨床化療失敗的主要原因。TP(Triptolide, TP)是傳統(tǒng)中草藥雷公藤的主要活性成分,研究表明TP是一種廣譜抗癌藥,具有多重抗癌機制,其抗癌活性比傳統(tǒng)抗癌藥物紫杉醇、多柔比星、絲裂霉素、順鉑更強[5]。體外研究顯示,TP能夠有效誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤血管形成和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[6, 7]。體內(nèi)研究表明,TP可有效減少小鼠體內(nèi)胰腺癌細(xì)胞,是非常有潛力的抗胰腺癌候選藥[8]。為探討TP治療胰腺癌的作用機制,我們嘗試運用生物信息學(xué)方法分析二者的分子網(wǎng)絡(luò)、生物學(xué)經(jīng)典通路和作用位點,現(xiàn)報告如下。

        1 材料與方法

        1.1 靶蛋白及相關(guān)基因的檢索

        在PubChem(http:∥pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)數(shù)據(jù)庫中查找TP(Triptolide)的分子信息及相應(yīng)的生物學(xué)測試,進(jìn)而確定該化合物的活性靶蛋白。以“Pancreatic Cancer”為關(guān)鍵詞,在Gene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene)數(shù)據(jù)庫中查找胰腺癌的相關(guān)基因。

        1.2 構(gòu)建TP及胰腺癌的分子網(wǎng)絡(luò)

        將檢索到的TP對應(yīng)靶蛋白及胰腺癌相關(guān)基因,在線提交至IPA(Ingenuity Pathway Analysis http://www.ingenuity.com/)生物分析軟件。利用IPA軟件中的網(wǎng)絡(luò)分析(Network analysis)功能,分別構(gòu)建TP靶蛋白及胰腺癌相關(guān)基因的分子網(wǎng)絡(luò)。

        1.3 對比TP靶蛋白及胰腺癌相關(guān)基因共同作用的生物學(xué)通路及作用位點

        利用IPA軟件中比較(Comparison)模塊,比較TP對應(yīng)的靶蛋白及胰腺癌的生物學(xué)通路,并選取二者共同作用的通路進(jìn)行深入研究,分析二者在共同作用的生物學(xué)通路中的位點,明確TP治療胰腺癌的分子機制。

        2 結(jié)果

        2.1 TP的靶蛋白及胰腺癌相關(guān)基因

        截止2013年9月26日,在PubChem數(shù)據(jù)庫中查到TP的靶蛋白共11個,在Gene數(shù)據(jù)庫中查到胰腺癌相關(guān)基因288個,隨后將這些分子上傳至IPA軟件。

        2.2 TP靶蛋白及胰腺癌相關(guān)基因的分子網(wǎng)絡(luò)

        將檢索到的TP靶蛋白及胰腺癌相關(guān)基因上傳至IPA軟件,利用網(wǎng)絡(luò)分析功能構(gòu)建二者的分子網(wǎng)絡(luò),其中雷公藤靶蛋白共構(gòu)建2個功能不同的網(wǎng)絡(luò),胰腺癌相關(guān)基因共構(gòu)建23個功能不同的網(wǎng)絡(luò)(選擇前3個進(jìn)行展示)(表1A、B)。網(wǎng)絡(luò)圖中,每個節(jié)點代表1個分子,圖中灰色的分子為TP的靶蛋白或胰腺癌相關(guān)基因,未涂色的分子為構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)所需的相關(guān)分子。圖注說明不同形狀分子的分類屬性,實線代表2個分子間直接的作用關(guān)系,虛線代表2個分子間接的作用關(guān)系。

        表1 TP靶蛋白及胰腺癌相關(guān)基因構(gòu)成的分子網(wǎng)絡(luò)圖及網(wǎng)絡(luò)功能

        ATP靶蛋白(灰色分子)構(gòu)成的分子網(wǎng)絡(luò)及功能

        B胰腺癌靶蛋白(灰色分子)構(gòu)成的分子網(wǎng)絡(luò)圖

        從二者構(gòu)成的分子網(wǎng)絡(luò)圖中我們可以看出,構(gòu)成TP靶蛋白網(wǎng)絡(luò)的分子,大多與細(xì)胞信號傳導(dǎo)和相互作用、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、細(xì)胞發(fā)育以及凋亡有關(guān);胰腺癌相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)中的分子,大多與細(xì)胞周期、細(xì)胞發(fā)育、細(xì)胞生長和增殖以及凋亡有關(guān),說明二者構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)既有共同的分子又有差異的分子,各自的生物功能復(fù)雜多樣。

        2.3 生物學(xué)通路比較

        通過IPA軟件的Comparison Analysis模塊,對比TP靶蛋白和胰腺癌相關(guān)基因作用的生物學(xué)通路,我們發(fā)現(xiàn)二者共同作用的通路超過20條,對其通路進(jìn)行分類,其中2類通路與癌癥相關(guān),分別為凋亡相關(guān)通路(圖2)、癌癥信號相關(guān)通路(圖3)。在凋亡相關(guān)通路中,主要涉及神經(jīng)酰胺信號通路、IL-15生成通路、IL-15信號通路及JAK/Stat信號通路;癌癥信號相關(guān)通路主要涉及胰腺癌信號通路、組織因子調(diào)控通路、PI3K/AKT信號通路、結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移信號通路、腫瘤分子調(diào)控5個信號通路。以上結(jié)果提示,TP主要作用于凋亡通路和癌癥信號通路,且通過調(diào)節(jié)這些通路進(jìn)而對胰腺癌產(chǎn)生療效。

        圖2 TP靶蛋白及胰腺癌相關(guān)基因共同作用的凋亡通路

        圖3 TP靶蛋白及胰腺癌相關(guān)基因共同作用的癌癥信號通路

        2.4 生物通路作用位點

        為明確TP靶蛋白及胰腺癌相關(guān)基因參與以上共同通路的作用位點,基于以上結(jié)果我們選取了神經(jīng)酰胺信號通路、胰腺癌信號通路、PI3K/AKT信號通路、抑瘤素M信號通路進(jìn)行深入分析(見圖4A、B、C、D)。圖中涂灰分子為胰腺癌在通路的作用位點,粗邊分子為TP在通路的作用位點。可以發(fā)現(xiàn),粗邊且涂灰標(biāo)記的JAK為TP參與胰腺癌的癌癥相關(guān)通路作用位點。

        圖4 TP靶蛋白及胰腺癌相關(guān)基因共同作用的生物學(xué)通路作用位點

        3 討論

        中醫(yī)認(rèn)為胰腺癌多為實證,其常見證型為氣滯血瘀證、濕熱蘊結(jié)/濕熱毒蘊證、脾虛濕熱/濕困、陰虛(含陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛),多認(rèn)為病位在脾(脾胃),其次為肝(肝膽)[9]。雷公藤為衛(wèi)矛科植物,傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為其歸屬于祛風(fēng)濕藥,有祛風(fēng)除濕之功效[10]。TP是雷公藤的主要藥效成分,是環(huán)氧化二萜內(nèi)酯化合物,具有廣泛、強效的藥理作用:具有廣譜、強效的抗腫瘤活性,對來源于白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等諸多癌癥細(xì)胞有強效的殺傷作用;TP可抑制促炎因子和趨化因子的產(chǎn)生,其抗炎作用已經(jīng)在多種細(xì)胞模型和動物模型中被證實;可通過直接抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生并持續(xù)上調(diào)IL-1治療滑膜成纖維細(xì)胞中抑制水平,治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病。已有研究表明,TP通過凋亡途徑(死亡受體途徑和線粒體途徑)和自噬途徑引起胰腺癌細(xì)胞程序性死亡[6],此外TP可顯著抑制小鼠體內(nèi)胰腺癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移[11]。目前,對TP治療胰腺癌的深入研究正在開展。

        Pubchem是由NIH(美國國立衛(wèi)生研究院)運行的小分子生物活性綜合數(shù)據(jù)庫,其中包含眾多對化學(xué)物質(zhì)的活性測定數(shù)據(jù)。國內(nèi)已有學(xué)者利用該數(shù)據(jù)庫進(jìn)行研究,同時結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù),利用IPA軟件將疾病相關(guān)基因與化合物的活性靶標(biāo)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)擬合與交互,可以探索化合物對疾病治療的潛在靶點,國內(nèi)外已有相關(guān)研究發(fā)表[12, 13]。

        本研究結(jié)果顯示,TP的靶蛋白和胰腺癌相關(guān)基因構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)、分子之間相互聯(lián)系與作用,生物功能復(fù)雜。在胰腺癌的發(fā)病過程中,溶血磷脂酸及其對應(yīng)GPCR-EDG可以誘發(fā)細(xì)胞功能改變,如誘導(dǎo)細(xì)胞分化、存活、抗藥和運動能力[14]。而JAK (加納斯激酶)作為重要的信號傳導(dǎo)分子,在癌癥和自身免疫性疾病中的研究得到更多重視[15, 16]。本研究提示,TP可能通過凋亡相關(guān)的神經(jīng)酰胺途徑,通過影響EDG繼而激活Ras基因,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]。同時,TP還可能通過作用于JAK,進(jìn)而干預(yù)胰腺癌信號通路和抑瘤素M通路上的STAT3和STAT1跨核膜作用,對核內(nèi)胰腺癌相關(guān)的細(xì)胞周期調(diào)控以及基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)基因的表達(dá)進(jìn)行影響[15, 18, 19]。與此同時,TP也可通過作用JAK,在胞漿內(nèi)干預(yù)akt基因,進(jìn)而調(diào)控眾多的下游基因[20]。上述結(jié)果表明,JAK和EDG可能是TP治療胰腺癌的作用靶點,而其具體作用強度和作用機制還有待進(jìn)一步深入研究。

        基于Pubchem數(shù)據(jù)庫和IPA生物信息學(xué)分析,可以探索TP治療胰腺癌的分子機制,為后續(xù)的深入驗證研究提供較好的思路和明確的靶點,是一個良好的嘗試和開端。若在此基礎(chǔ)上開展更廣泛和深入的基礎(chǔ)研究,進(jìn)而明確揭示TP治療胰腺癌的作用機理,必將為TP的臨床應(yīng)用打下更為堅實的基礎(chǔ)。

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