熊瑜琦，李 鏑，康 寧，喬 梁

臨床上，肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有60萬人死于原發(fā)性肝癌(hepatic cell carcinoma，HCC)，位居所有惡性腫瘤死亡原因的第3位[1-3]。近年來，肝癌的發(fā)生率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，故肝癌的早期診斷和治療對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要臨床意義[4-6]。在我國(guó)，約有3 000萬病毒性肝炎患者，其中主要為乙型肝炎和丙型肝炎，慢性病毒性肝炎可逐漸演變?yōu)楦斡不?，而其中約90%的肝硬化患者晚期可合并肝癌[7-8]。典型肝硬化背景下的癌性結(jié)節(jié)在常規(guī)磁共振(MR)平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描診斷中的準(zhǔn)確率較高，但對(duì)于不典型或直徑<2 cm的癌性結(jié)節(jié)，常規(guī)影像學(xué)手段較難準(zhǔn)確診斷，常被誤診為肝內(nèi)良性增生結(jié)節(jié)[9-10]。因此，目前臨床迫切需要一種客觀、可靠、創(chuàng)傷小的影像診斷技術(shù)以鑒別良惡性肝內(nèi)小結(jié)節(jié)。本研究對(duì)我院收治的68例懷疑伴有癌性小結(jié)節(jié)(直徑 < 2 cm)的肝硬化患者分別采用常規(guī)MR平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描和磁共振彌散加權(quán)成像(MRDWI)掃描，比較兩種方法對(duì)肝硬化背景下小肝癌的診斷效能差異，以期為肝硬化背景下小肝癌的早期診斷、治療和預(yù)后判定提供新的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2008年1月—2012年10月我院收治的懷疑伴有癌性小結(jié)節(jié)的肝硬化患者68例為研究對(duì)象，其中男48例、女20例，平均年齡(59.7±6.4)歲。68例患者共有93個(gè)肝內(nèi)小結(jié)節(jié)，平均直徑(1.37 ± 0.51 )cm，其中病灶直徑<1.0 cm 的21個(gè)，1.1～1.5 cm 的35個(gè)，1.6～2.0 cm 的37個(gè)?；颊吲R床病史、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查資料均完整；所有病灶分別采用常規(guī)MR平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描和MRDWI(彌散敏感系數(shù)b值分別取50、400、800 s/mm2)進(jìn)行掃描，以病理組織學(xué)活檢結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 檢查方法 檢查均采用Philips Intera 1.5T超導(dǎo)型MR掃描儀，應(yīng)用體部表面相控陣線圈?；颊邫z查前需空腹，禁飲食。所有患者常規(guī)接受肝臟橫軸位T1加權(quán)成像(T1 weighted imaging，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2 weighted imaging，T2WI)、 T2脂肪抑制成像(T2/spectral saturation inversion recovery，T2/SPIR)、冠狀面平掃及增強(qiáng)掃描。掃描前先用并行采集技術(shù)(array spatial sensitivity encoding technique，ASSET)測(cè)試，T1WI：重復(fù)時(shí)間(repetition time，TR)/回波時(shí)間(echo time，TE)160 ms/2.6～3.0 ms，層厚5.0 mm，間隔2.0 mm，層數(shù)10～20，視野范圍(FOV) 36 cm×27 cm，矩陣288×192，1次采集，掃描時(shí)屏氣約12 s；T2WI均采用快速自旋回波加脂肪抑制序列，呼吸觸發(fā)技術(shù)：TR/TE 6 000 ms/90 ms，層厚5.0 mm，間隔2.0 mm，層數(shù)10～18，F(xiàn)OV 36 cm×27 cm，矩陣384×192，4次采集，掃描時(shí)屏氣10～15 s。然后采用單次激發(fā)平面回波成像序列(single shot echo planar imaging，EPI)進(jìn)行MRDWI掃描，加脂肪抑制以去除化學(xué)位移偽影，肝臟橫軸位成像：TR/TE 2 236～7 216 ms /79 ms，TR隨b值相應(yīng)調(diào)整，在Z軸方向施加彌散敏感梯度磁場(chǎng)，取3個(gè)b值，分別為50、400、800 s/mm2，于吸氣末屏氣，一次屏氣可獲得多層圖像，層厚6 mm，反轉(zhuǎn)角為90°，間距0.6～1.8 mm，矩陣192×115，激發(fā)次數(shù)2次，視野 300～400 mm。應(yīng)用Philips Intera 1.5T超導(dǎo)型MR掃描儀固有軟件，通過不同b值的彌散加權(quán)圖像擬合出表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖像，依據(jù)T2WI序列病變部位選擇病灶最大層面上的3個(gè)感興趣區(qū)，分別測(cè)量同一層面的同一位置病變的不同b值的信號(hào)強(qiáng)度，按照公式：ADC=(InS1/S2)/(b2 - b1)計(jì)算出ADC值，其中S1與S2分別為彌散敏感系數(shù)b1與b2值成像所測(cè)得信號(hào)強(qiáng)度值[5]。肝硬化病灶和小肝癌病灶A(yù)DC值均較正常肝組織低，如ADC值低于1.0×10-3mm2/s則考慮肝癌的可能性大。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 常規(guī)MR平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描和MRDWI圖像均由兩位具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師結(jié)合患者病史、其他影像學(xué)檢查和病理結(jié)果進(jìn)行分析和診斷。圖像觀察主要從瘤灶T1WI和T2WI信號(hào)，有無包膜、出血、壞死、脂肪變，強(qiáng)化方式、MRDWI信號(hào)及瘤灶背景的肝實(shí)質(zhì)情況等方面進(jìn)行分析。若腫瘤病灶直徑較大，T1WI呈高信號(hào)、T2WI呈等信號(hào)且MRDWI呈等信號(hào)，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期血液供應(yīng)較少或延遲期呈等/高信號(hào)，ADC值低于1.0×10-3mm2/s，并伴有脂肪變性、包膜形成時(shí)，考慮小肝癌的可能性較大。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)，比較常規(guī)MR和MRDWI診斷肝硬化背景下小肝癌的ROC曲線下面積(AUC)，計(jì)算AUC的標(biāo)準(zhǔn)誤并采用Z檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)算兩者敏感度、特異度及準(zhǔn)確度以評(píng)價(jià)診斷效能差異；兩位影像診斷醫(yī)師分別對(duì)常規(guī)MR和MRDWI診斷肝硬化背景下小肝癌的差異性評(píng)價(jià)用Kappa一致性檢驗(yàn)，Kappa值 ≤ 0.20提示一致性差，Kappa值在0.21～0.40為一致性中等，Kappa值在0.41～0.60為一致性良好，Kappa值 ≥ 0.61一致性極佳[11]。檢驗(yàn)均為雙側(cè)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本組93個(gè)肝內(nèi)小結(jié)節(jié)中69個(gè)(74.2%)肝內(nèi)小結(jié)節(jié)被病理證實(shí)為肝癌結(jié)節(jié)，其他24個(gè)(25.8%)肝內(nèi)小結(jié)節(jié)為良性結(jié)節(jié)。69個(gè)肝癌結(jié)節(jié)來自于55例患者，其中40個(gè)(58.0%)為高分化、24個(gè)(34.8%)為中分化、5個(gè)(7.2%)為低分化(見圖1)。93個(gè)肝內(nèi)小結(jié)節(jié)的病理組織學(xué)結(jié)果見表1。當(dāng)彌散敏感系數(shù)取b=50 s/mm2時(shí)，圖像信噪比高，但所得ADC值偏離真實(shí)值較大；若取b=800 s/mm2時(shí)，ADC值最接近真實(shí)值，但所得圖像信噪比低；當(dāng)b=400 s/mm2時(shí)，所得圖像的信噪比及ADC值均可達(dá)到診斷要求，故取b=400 s/mm2彌散系數(shù)圖進(jìn)行分析。

注：A為常規(guī)MR平掃圖，B為MR動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描圖，C為MRDWI掃描圖

圖1 1例62歲肝硬化合并小肝癌(直徑1.8 cm)患者的影像學(xué)資料

Figure 1 MR imagings of one 62-year-old cirrhotic patients with small hepatocellular carcinomas (diameter 1.8 cm)

注：A為所有小肝癌結(jié)節(jié)的ROC曲線，B為高分化小肝癌結(jié)節(jié)的ROC曲線，C為中、低分化小肝癌結(jié)節(jié)的ROC曲線；MR=磁共振，MRDWI=磁共振彌散加權(quán)成像

圖2 常規(guī)MR和MRDWI診斷肝硬化背景下小肝癌的ROC曲線

Figure 2 ROC curve of conventional MR and MRDWI in identifying small hepatocellular carcinomas among patients with cirrhosis

表1 93個(gè)肝內(nèi)小結(jié)節(jié)的病理組織學(xué)結(jié)果 〔n(%)〕

Table 1 Histopathology results of 93 small hepatic nodules

病理活檢結(jié)果肝內(nèi)結(jié)節(jié)直徑(cm)≤1.0 1.1～1.5 1.6～2.0肝癌結(jié)節(jié) 高分化11(11.8)16(17.2)13(14.0) 中分化4(4.3)9(9.7)11(11.8) 低分化1(1.1)1(1.1)3(3.2)良性結(jié)節(jié) 再生結(jié)節(jié)2(2.2)3(3.2)5(5.4) 不典型增生結(jié)節(jié)1(1.1)2(2.2)2(2.2) 局灶性結(jié)節(jié)增生2(2.2)3(3.2)2(2.2) 孤立性壞死結(jié)節(jié)0 1(1.1)1(1.1)合計(jì)21(22.6)35(37.6)37(39.8)

2.2 常規(guī)MR和MRDWI對(duì)肝硬化背景下小肝癌的診斷價(jià)值 常規(guī)MR診斷肝硬化背景下小肝癌的敏感度為75.4%(52/69)，特異度為62.5%(15/24)，準(zhǔn)確度為72.0%(67/93)；MRDWI診斷肝硬化背景下小肝癌的敏感度為88.4%(61/69)，特異度為83.3%(20/24)，準(zhǔn)確度為87.1%(81/93，見表2)。常規(guī)MR和MRDWI診斷肝硬化背景下小肝癌的ROC曲線結(jié)果示，MRDWI診斷肝硬化背景下小肝癌的AUC=0.87大于常規(guī)MR(AUC=0.73)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.89，P=0.029，見圖2-A)。根據(jù)病理分化程度進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，MRDWI診斷高分化小肝癌的AUC=0.82亦大于常規(guī)MR(AUC=0.67)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.74，P=0.003，見圖2-B)；但兩種技術(shù)診斷中、低分化小肝癌的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.29，P=0.391，見圖2-C)。Kappa一致性檢驗(yàn)結(jié)果表明兩位醫(yī)師對(duì)常規(guī)MR和MRDWI圖像的診斷一致性較高，Kappa值分別為0.77和0.86，說明本研究數(shù)據(jù)可靠性較高。

表2 常規(guī)MR和MRDWI診斷肝硬化背景下小肝癌的四格表

Table 2 Fourfold table of conventional MR and MRDWI in identifying small hepatocellular carcinomas among patients with cirrhosis

病理活檢+ -合計(jì)常規(guī)MR +52 9 61 -171532 合計(jì)692493MRDWI +61 4 65 - 8 2028 合計(jì)692493

注：MR=磁共振，MRDWI=磁共振彌散加權(quán)成像

3 討論

臨床上，對(duì)于肝臟微小占位性病灶的診斷主要依靠CT、磁共振成像(MRI)、超聲造影和血管造影等手段，但肝硬化背景下小肝癌常規(guī)檢查手段成像不典型，早期診斷較困難，易出現(xiàn)漏診和誤診的情況[12-14]。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的逐漸成熟，肝硬化背景下小肝癌的診斷已引起臨床的高度重視[15]。MRDWI是一種可以從分子水平反映人體組織結(jié)構(gòu)和功能的影像學(xué)技術(shù)，其可較好地顯示肝臟病變的形態(tài)學(xué)特征，并通過信號(hào)特征來判斷病變性質(zhì)[16-17]。研究發(fā)現(xiàn)，MRDWI中組織間ADC值的差異取決于細(xì)胞內(nèi)外平衡及細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變[18]，而腫瘤引起分子彌散運(yùn)動(dòng)受限要早于組織內(nèi)水分的增加，故MRDWI可在早期準(zhǔn)確地檢測(cè)出肝臟內(nèi)小的腫瘤病灶如肝硬化合并小肝癌等，彌補(bǔ)了常規(guī)CT、MR平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描不能顯示的乏血管腫瘤(指腫瘤組織內(nèi)微血管較少，組織內(nèi)呈缺氧狀態(tài)，生長(zhǎng)緩慢，且對(duì)放化療不敏感的一類腫瘤)和T2WI無法顯示的低信號(hào)病變[19]。目前，MRDWI已成為腹部MRI檢查中至關(guān)重要的功能成像技術(shù)，其可作為肝硬化背景下小肝癌的首選檢查手段[20]。

本研究對(duì)68例懷疑伴有癌性小結(jié)節(jié)的肝硬化患者的93個(gè)肝內(nèi)小結(jié)節(jié)進(jìn)行了常規(guī)MR平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描和MRDWI掃描。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝硬化背景下小肝癌的MRDWI圖像呈等信號(hào)，ADC值大多數(shù)<1.0×10-3mm2/s；而肝硬化病灶A(yù)DC值雖低于正常肝組織，但通常>1.0×10-3mm2/s。常規(guī)MR掃描T2WI是目前公認(rèn)顯示肝臟良性病灶最敏感的序列[16]，呈特異的中等或高信號(hào)，但有些癌性結(jié)節(jié)在T2WI上也可呈中等或高信號(hào)，造成良、惡性結(jié)節(jié)鑒別困難的情況，故根據(jù)常規(guī)MR平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描鑒別良、惡性肝內(nèi)結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確度較低。本研究還發(fā)現(xiàn)，MRDWI診斷肝硬化背景下小肝癌的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為88.4%、83.3%、87.1%優(yōu)于常規(guī)MR的75.4%、62.5%、72.0%；此外，MRDWI診斷肝硬化背景下小肝癌的AUC明顯大于常規(guī)MR，尤其對(duì)于高分化小肝癌；并且Kappa一致性檢驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)常規(guī)MR和MRDWI圖像的診斷兩位醫(yī)師的一致性較高，提示MRDWI可較好地區(qū)別良、惡性肝內(nèi)小結(jié)節(jié)，是診斷肝硬化背景下小肝癌的良好工具。

本研究尚存在一定的局限性。首先，由于樣本量有限，且非癌性結(jié)節(jié)的比例過低，故本研究結(jié)果仍可能存在一定的選擇偏移。其次，盡管本研究設(shè)計(jì)嚴(yán)格，但由于觀察者可能受到環(huán)境因素、心理因素、身體因素、理論和臨床經(jīng)驗(yàn)等因素的影響，導(dǎo)致診斷結(jié)果存在偏移。再者，由于研究對(duì)象臨床資料及樣本量有限，本研究未能針對(duì)腫瘤大小、病理類型、肝內(nèi)結(jié)節(jié)形態(tài)等進(jìn)行亞組分析，使本研究結(jié)果臨床應(yīng)用價(jià)值受到限制。因此，進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量，探討其他因素對(duì)MRDWI診斷肝硬化背景下小肝癌的效能，對(duì)于指導(dǎo)臨床早期診斷和治療小肝癌有重要的價(jià)值。

綜上所述，MRDWI對(duì)肝硬化背景下小肝癌的診斷效能優(yōu)于常規(guī)MR平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，其可作為早期診斷肝硬化背景下小肝癌的首選檢查手段。但由于本研究樣本量較少，尚需進(jìn)行大樣本高質(zhì)量的臨床研究，以期為臨床早期診斷和治療提供理論參考依據(jù)。

1 Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2): 69-90.

2 林莉，林美玲.聯(lián)合檢測(cè)血清中ADA、GGT和AFU對(duì)肝癌患者診斷的臨床意義[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，17(3)：328-329.

3 朱石柱，黃麗雪，吳俊峰,等.CT灌注成像在原發(fā)性肝癌中的臨床應(yīng)用[J].疑難病雜志，2012，11(2)：112.

4 Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2012,62(1): 10-29.

5 劉保魁，楊玉秀，韓雙印，等.血漿硫氧還蛋白對(duì)肝癌的診斷價(jià)值研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16(5)：1578.

6 陶立玉.腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)診斷肝癌的臨床價(jià)值研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(7)：1114.

7 莊輝.病毒性肝炎的流行病學(xué)[J].中國(guó)計(jì)劃免疫,2004,10(3): 180-181.

8 甘雨.青少年原發(fā)性肝癌與乙型及丙型肝炎病毒感染的關(guān)系分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012,15(1)：170.

9 馬麗君,陳青鋒.慢性病毒性肝炎肝纖維化無創(chuàng)診斷方法的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(10): 1719-1721.

10 黃澤光,謝長(zhǎng)濃,吳永峻.MR彌散加權(quán)成像診斷肝硬化不典型癌變結(jié)節(jié)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2010,26(4):701-704.

11 Nasu K,Kuroki Y,Sekiguchi R,et al.Measurement of the apparent diffusion coefficient in the liver: is it a reliable index for hepatic disease diagnosis?[J].Radiation medicine,2006,24(6): 438-444.

12 Viera AJ,Garrett JM.Understanding interobserver agreement: the kappa statistic[J].Fam Med,2005,37(5): 360-363.

13 李曉娟,劉志蘭,何冰峰.磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像在肝臟占位性病變?cè)\斷中的應(yīng)用[J].實(shí)用放射學(xué)雜志,2006,22(7): 814-816.

14 何蘭芳，劉燕娜.超聲造影在肝癌介入診療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16(7)：2427.

15 劉玉江,胡向東,錢林學(xué)，等.肝硬化增生結(jié)節(jié)和小肝癌的超聲造影特征研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2010,4(7):1086-1089.

16 錢林學(xué),劉玉江,丁惠國(guó).小肝癌的影像學(xué)診斷進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2010,18(5): 479-486.

17 孫希杰,許乙凱,全顯躍.分子水平磁共振影像學(xué)的研究及進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2005,21(19): 2216-2218.

18 趙慶雪,谷艷英.MR彌散張量成像技術(shù)及其臨床應(yīng)用[J].吉林醫(yī)學(xué),2008,29(21):1962-1964.

19 黃志成,韓雪立,李鴻鵬,等.應(yīng)用 MR 彌散加權(quán)成像檢測(cè)肝臟小病灶的臨床研究[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2009,29(8): 994-996.

20 曾利川,杜勇,楊漢豐，等.磁共振全身彌散加權(quán)成像在腫瘤中的應(yīng)用及技術(shù)進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2012,6(23):7695-7697.