付 龍,郭 亮,張月蘭

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是伴有心輸出量減少、組織低灌注、肺毛細(xì)血管壓(PCWP)增加和組織充血的臨床綜合征，是心力衰竭患者住院及死亡的主要原因。AHF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與交感神經(jīng)及腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮(RAAS)系統(tǒng)的過度激活有關(guān)。目前，傳統(tǒng)治療缺乏能對抗AHF發(fā)作時交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)過度興奮的靜脈藥物，無法迅速有效地控制或緩解病情， 從而使住院病死率高達(dá)2%～20%[1-3]。

腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是一種主要由心室肌分泌的多肽，具有利尿、利鈉、擴(kuò)張血管、抑制交感神經(jīng)興奮性、拮抗RAAS系統(tǒng)活性等多種作用[4]。AHF發(fā)作時，內(nèi)源性BNP水平明顯升高，但臨床上仍常見水鈉潴留和心室充盈壓的明顯升高，提示內(nèi)源性BNP相對不足和/或BNP抵抗[5]。因此，及時有效地補(bǔ)充外源性BNP，通過拮抗交感神經(jīng)和RAAS系統(tǒng)來治療AHF受到眾多學(xué)者的重視。目前重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natfiuretic peptide,rh-BNP)在國際上廣泛應(yīng)用并取得了比較滿意的療效[6]，但我國臨床應(yīng)用還較少。Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管是最準(zhǔn)確的血流動力學(xué)檢測手段，但因其屬于有創(chuàng)操作，基層醫(yī)院無法開展，應(yīng)用漂浮導(dǎo)管準(zhǔn)確監(jiān)測患者的血流動力學(xué)變化并指導(dǎo)治療方案的實施在我國尚停留在三甲醫(yī)院或試驗階段。本研究通過觀察AHF患者補(bǔ)充rh-BNP后，其血流動力學(xué)變化及臨床癥狀的改善情況，為臨床AHF患者早期靜脈應(yīng)用rh-BNP提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012年1—12月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的AHF患者31例，隨機(jī)交替將其分為治療組(16例)和對照組(15例)。入選標(biāo)準(zhǔn)按照2010年AHF診斷和治療指南[1]：(1)心功能分級為紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能Ⅲ級或Ⅳ級；(2)收縮壓(SBP)>90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(3)血漿BNP水平>400 ng/L；(4)雙肺底可聞及干、濕性啰音；(5)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%；(6)PCWP>18 mm Hg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肺部疾病者；(2)肥厚性梗阻型心肌病、縮窄性心包炎、原發(fā)性肺動脈高壓及復(fù)雜先天性心臟病者；(3)嚴(yán)重肝腎功能不全者；(4)因病情而不能應(yīng)用靜脈擴(kuò)張血管藥物者?；颊呔≡?次以上，平均病程20年以上，均參考2009《ACC/AHA心力衰竭治療指南》[7]給予抗心力衰竭治療，且取得患者本人及其家屬知情同意。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、LVEF、病因分類、服用藥物史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

1.2 用藥方案與終止標(biāo)準(zhǔn) 治療組給予rh-BNP(5 mg/支，蘇州蘭鼎生物制藥有限公司)1.5 μg/kg，給予負(fù)荷量后，再以0.01 μg·kg-1·min-124 h持續(xù)靜脈泵入，如出現(xiàn)SBP<90 mm Hg，則終止給藥；在SBP恢復(fù)并穩(wěn)定于90 mm Hg以上時，再以0.005 μg·kg-1·min-1持續(xù)給藥至首次給藥后24 h，若以0.005 μg·kg-1·min-1仍發(fā)生持續(xù)性低血壓則終止給藥；若給予rh-BNP 3 h后，受試者的PCWP>18 mm Hg且SBP≥100 mm Hg，可再給予1 μg/kg的負(fù)荷量，持續(xù)泵入需增加0.005 μg·kg-1·min-1的劑量，若必要，可每3 h增加一次，但持續(xù)泵入劑量不應(yīng)超過0.03 μg·kg-1·min-1，否則停止給藥。對照組給予硝酸甘油(nitroglycerin，NTG；北京益民制藥公司)10 μg/min，持續(xù)泵入24 h，可每3～5 min增加5 μg/min，根據(jù)BP、HR和血流動力學(xué)指標(biāo)調(diào)整用量直至效果滿意，最大劑量不應(yīng)超過200 μg/min[8]。若靜脈給予NTG引起SBP<90 mm Hg，或患者不能耐受，則停止給藥。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血流動力學(xué)指標(biāo)的測定 治療組6例，對照組5例患者進(jìn)行了漂浮導(dǎo)管檢查(因為有創(chuàng)檢查，僅部分患者同意)，在Swan-Ganz三腔漂浮導(dǎo)管(愛德華生命科學(xué)公司生產(chǎn))透視下經(jīng)右頸內(nèi)靜脈穿刺置入，PCWP>18 mm Hg，留置24 h。檢測肺動脈壓(PAP)和PCWP。各數(shù)值由德爾格Vista120插件式多功能太空檢測儀記錄。給予rh-BNP和NTG前30 min暫停靜脈注射呋塞米及其他擴(kuò)張血管藥并記PAP和PCWP，用藥后0.25、0.5、1、2、3、6、9、12、24 h經(jīng)漂浮導(dǎo)管分別測定PAP和PCWP。

1.3.2 生命體征的測定 記錄兩組患者用藥前和用藥后24 h的心率(HR)、血壓〔SBP、舒張壓(DBP)〕和用藥前后的24 h尿量。

1.3.3 臨床癥狀改變情況 記錄用藥前與用藥后各時間點呼吸困難情況。采用呼吸困難評分[8]：平臥位呼吸困難4分，夜間陣發(fā)性呼吸困難3分，半坐位呼吸困難2分，端坐位呼吸困難1分。計算用藥前后呼吸困難分值之差：明顯好轉(zhuǎn)3分，中度好轉(zhuǎn)2分，輕度好轉(zhuǎn)1分，沒有變化0分，輕度惡化-1分，中度惡化-2分，重度惡化-3分。

1.3.4 血生化指標(biāo)的測定 采用日本日立7600-110型、747型全自動生化分析儀測定用藥前與用藥后24 h血清鉀離子(K+)及血肌酐(Scr)水平；采用德國德靈公司BNⅡ特種蛋白儀測定用藥前與用藥后24 h血漿BNP水平。

1.3.5 不良反應(yīng) (1)藥物不良反應(yīng)：觀察兩組患者用藥過程中藥物依賴性低血壓，離子紊亂，心律失常，心力衰竭加重的發(fā)生情況；(2)記錄住院期間主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生情況，MACE定義為心源性死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組用藥前后血流動力學(xué)指標(biāo)的比較 兩組患者PCWP和PAP在不同時間點比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間比較顯示，兩組患者用藥前的PCWP和PAP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組用藥后0.25 、0.5、1、2、3 h的PCWP和PAP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組內(nèi)比較顯示，治療組用藥后各時間點的PCWP、PAP均低于用藥前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組用藥后2、3、6、9、12、24 h的 PCWP低于用藥前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組用藥后6、9、12、24 h的PAP低于用藥前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1 兩組患者一般資料的比較

注：*為t值；LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)

表2 兩組用藥前后血流動力學(xué)指標(biāo)的比較

注：PCWP =肺毛細(xì)血管壓，PAP=肺動脈壓；與對照組比較，*P<0.05；與用藥前比較，△P<0.05

表3 兩組用藥后生命體征的比較

注：SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，HR=心率；與用藥前比較，*P<0.05

表4 兩組用藥前后血生化指標(biāo)的比較

注：Scr=血肌酐，BNP=腦利鈉肽；與用藥前比較，*P<0.05

2.2 兩組用藥后生命體征的比較 用藥前和用藥后兩組24 h SBP、DBP、HR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。用藥前兩組24 h尿量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；用藥后兩組24 h尿量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.3 兩組用藥后臨床癥狀改變情況的比較 用藥后0.25 h和用藥后0.5 h治療組的呼吸困難評分差值為(1.42±0.47)分和(2.08±0.52)分，分別高于對照組的(0.29±0.47)分和(1.43±0.85)分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.915、2.409，P<0.05)。從用藥后1 h起，兩組呼吸困難癥狀即完全緩解，治療組的呼吸困難評分差值為(2.36±0.63)分，對照組的呼吸困難評分差值為(2.33±0.49)分，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.108，P>0.05)。

2.4 兩組用藥前后血生化指標(biāo)的比較 用藥前和用藥后24 h兩組血清K+、Scr及血漿BNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組用藥后24 h血漿BNP水平均低于用藥前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.5 劑量調(diào)整與最佳劑量 研究過程中按1.5 μg/kg的劑量給予rh-BNP負(fù)荷量后，以0.01 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入0.5、1、2 h后較0.25 h時PAP下降后又上升。按照試驗方案3 h后，受試者PCWP>18 mm Hg,SBP≥100 mm Hg，再給予1 μg/kg的負(fù)荷量，對持續(xù)靜脈注射增加0.005 μg·kg-1·min-1的劑量，3 h后獲得了最大的PAP、PCWP下降，且在試驗過程中保持穩(wěn)定(見圖1)。

注：給予負(fù)荷量藥物后，PAP、PCWP迅速下降，0.25 h后有上升趨勢，繼續(xù)靜脈注射藥物，3 h后PCWP降至18 mm Hg以下

圖1 治療組用藥后各時間點PAP與PCWP的變化

Figure1 Changes of PAP and PCWP at different time point after medication in treatment group

2.6 不良反應(yīng) 兩組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯的癥狀性低血壓以及過敏、腎功能惡化等與rh-BNP相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，住院治療1周內(nèi)未發(fā)生MACE。

3 討論

AHF時由于心臟泵功能障礙引起一系列神經(jīng)體液細(xì)胞因子的激活，其中RAAS系統(tǒng)的激活在心力衰竭和致死過程中是一個至關(guān)重要的因素，可引起血管平滑肌收縮，阻力增加，使心室前后負(fù)荷增加，增強(qiáng)心血管系統(tǒng)對腎上腺素能激素的敏感性，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和醛固酮分泌，從而促進(jìn)心力衰竭惡化。AHF預(yù)后較差，住院病死率為3%，5年病死率高達(dá)60%[1-3]。長期應(yīng)用傳統(tǒng)心力衰竭的治療藥物雖可改善患者血流動力學(xué)障礙，緩解呼吸困難等臨床癥狀，但在心力衰竭急性發(fā)作時缺乏有效的能迅速緩解臨床癥狀且改善血流動力學(xué)的靜脈藥物。傳統(tǒng)靜脈藥物沒有抑制過度激活交感神經(jīng)、RAAS系統(tǒng)的作用，對心室重構(gòu)亦沒有逆轉(zhuǎn)作用，結(jié)果導(dǎo)致再住院率和遠(yuǎn)期病死率居高不下[9]。當(dāng)前治療心力衰竭的重點已從以往單純改善患者的血流動力學(xué)轉(zhuǎn)變到以阻斷患者過度激活的神經(jīng)體液及細(xì)胞因子上來。

rh-BNP為新一代血管擴(kuò)張藥，其作用機(jī)制為[10]:(1)通過與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的鳥苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)的受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的水平升高和平滑肌細(xì)胞的舒張，cGMP作為第二信使也使動脈和靜脈擴(kuò)張。(2)rh-BNP可以拮抗心肌細(xì)胞、心臟纖維原細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素和醛固酮，其通過擴(kuò)張腎小球的入球小動脈和抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高了腎小球濾過率，增強(qiáng)了鈉的排泄，產(chǎn)生了明顯的利尿作用。(3)rh-BNP可以減少腎素和醛固酮的分泌，拮抗垂體后葉加壓素和交感神經(jīng)的保鈉、保水、升高血壓的作用，從而降低了循環(huán)容量，減低了心室前負(fù)荷，改善了血管和腎臟的血流動力學(xué)平衡。rh-BNP通過上述作用綜合性改善心臟功能，擴(kuò)張外周血管阻力，消除水鈉潴留，從而降低了心臟前后負(fù)荷，在無直接正性肌力作用的情況下增加了心輸出量，改善了心力衰竭癥狀。故該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重治療作用的藥物，可以促進(jìn)鈉的排泄，有一定的利尿作用，還可抑制RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，拮抗甚至逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、改善內(nèi)在性心室功能，阻止AHF在演變過程中的惡性循環(huán)。

本研究借助床旁右心漂浮導(dǎo)管持續(xù)監(jiān)測血流動力學(xué)指標(biāo)，評價靜脈注射rh-BNP治療AHF的效果。結(jié)果顯示，治療組用藥后0.25 h、用藥后0.5 h、用藥后1 h、用藥后2 h、用藥后3 h的PCWP和PAP均低于對照組，用藥3 h后兩組間則無明顯差異；用藥后0.25 h和用藥后0.5 h治療組的呼吸困難評分差值均高于對照組。提示rh-BNP治療AHF的效果優(yōu)于NTG，對患者呼吸困難程度的改善較明顯。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療組用藥后各時間點的PCWP、PAP均低于用藥前，對照組從用藥2 h開始PCWP才低于用藥前。這可能與rh-BNP治療的患者心功能改善，排血量增加有關(guān)。同時本研究結(jié)果顯示，用藥24 h后治療組患者尿量明顯增多，心率明顯下降；用藥前和用藥后24 h兩組血清K+、Scr及血漿BNP比較無明顯差異，但兩組用藥后24 h血漿BNP均低于用藥前。說明rh-BNP和NTG均安全有效地緩解了AHF患者水鈉潴留的癥狀。上述結(jié)果與有關(guān)研究結(jié)果相同[11-12]。

本研究治療組6例患者經(jīng)漂浮導(dǎo)管持續(xù)監(jiān)測PCPW降至18 mm Hg以下為目標(biāo)，對照組和治療組在試驗結(jié)束時患者PCWP均小于18 mm Hg，且在短期用藥過程中未發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、腎功能異常及反應(yīng)性心動過速等與rh-BNP相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。在研究過程中發(fā)現(xiàn)給予rh-BNP 0.25 h后PAP有上升趨勢，經(jīng)加大劑量后，PAP逐漸下降。但本研究由于樣本量有限，是否存在rh-BNP補(bǔ)充不足或BNP抵抗尚不清楚，因此還需國內(nèi)學(xué)者擴(kuò)大樣本量深入研究，探討rh-BNP在AHF早期應(yīng)用的理論依據(jù)。

綜上所述，rh-BNP能迅速改善AHF患者的臨床癥狀，安全有效地降低PCWP和PAP，改善血流動力學(xué)障礙和呼吸困難程度，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。

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