張艷麗，孟令榮，馬靜靜，郭淑芹，李志紅，張紅杰，張?jiān)屏?/p>

自2009年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)第69屆年會(huì)將糖化血紅蛋白(HbA1c)作為糖尿病(DM)診斷的新指標(biāo)[1]，我國(guó)相關(guān)學(xué)者圍繞是否也將該指標(biāo)納入DM診斷標(biāo)準(zhǔn)相繼展開(kāi)了討論，但至今未達(dá)成共識(shí)。HbA1c水平受血紅蛋白(Hb)水平的影響較大[2]，不同海拔高度人群Hb水平的差異將影響HbA1c的測(cè)定值。本研究選取冀中平原5個(gè)中心城市45歲以上中老年人群進(jìn)行橫斷面研究，分別行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)并檢測(cè)HbA1c水平，用于篩查DM、糖調(diào)節(jié)受損(IGR)患者，并探討在平原地區(qū)HbA1c診斷DM的理想截點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2011年6月—2012年10月，選取冀中平原地區(qū)海拔高度<100 m的5個(gè)平原城市(即保定、廊坊、滄州、衡水、石家莊)，每個(gè)城市均采用隨機(jī)整群抽樣方法確定2個(gè)社區(qū)，對(duì)社區(qū)內(nèi)居住時(shí)間>5年的人群進(jìn)行橫斷面流行病學(xué)調(diào)查。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡≥45歲，無(wú)急性感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)急狀況；既往未進(jìn)行過(guò)OGTT，未診斷過(guò)DM或糖耐量異常；未進(jìn)行過(guò)生活方式干預(yù)及降糖藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):既往已診斷為DM患者；嚴(yán)重精神和/或神經(jīng)疾病患者；慢性腎臟疾病患者；正在使用糖皮質(zhì)激素治療患者；貧血和血液病患者；患有影響血糖的各種疾病(如惡性腫瘤、甲狀腺疾病等)者；資料不全者。

1.2 調(diào)查內(nèi)容及檢查指標(biāo) 所有受試者隔夜禁食10～12 h，于清晨空腹到達(dá)調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)，采用統(tǒng)一的流行病學(xué)調(diào)查表，由經(jīng)過(guò)專門培訓(xùn)的調(diào)查員對(duì)其進(jìn)行詢問(wèn)填表，測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，采空腹靜脈血檢測(cè)空腹血糖(FPG)、Hb、HbA1c；同時(shí)使用日本產(chǎn)泰爾茂血糖儀測(cè)定空腹指尖毛細(xì)血管血糖，篩檢出指尖血糖≥5.1 mmol/L者行OGTT試驗(yàn)，口服300 ml葡萄糖溶液(含無(wú)水葡萄糖粉75 g)，檢測(cè)OGTT后2 h靜脈血糖〔餐后2 h血糖(2 hPG)〕。采用EDTA抗凝真空管抽取4 ml全血分成兩管。其中一管依據(jù)通用方法[3]于4～8 ℃冷藏，應(yīng)用美國(guó)BIO-RAD公司D-10糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)HbA1c。另一管靜脈血標(biāo)本即時(shí)離心，取血清2 ml于4～8 ℃冷藏，應(yīng)用Hitch大型生化儀(葡萄糖氧化酶法)測(cè)定血糖。以上均施行中心化檢測(cè)，所有標(biāo)本以專用4～8 ℃冷藏箱保存，并在4～6 h內(nèi)送到檢測(cè)中心。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)糖耐量受損(IGT):FPG<6.1 mmol/L,且7.8 mmol/L≤2 hPG<11.1 mmol/L。(2)空腹血糖受損(IFG )：6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L,且2 hPG<7.8 mmol/L。(3)DM：FPG≥7.0 mmol/L或2 hPG≥11.1 mmol/L。(4)同時(shí)具備IFG和IGT時(shí)為IGR。

1.4 質(zhì)量控制 按照《現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查工作手冊(cè)》的要求，在調(diào)查前對(duì)全部調(diào)查者進(jìn)行培訓(xùn)，考核合格方能進(jìn)入現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施調(diào)查，在正式開(kāi)展調(diào)查前先進(jìn)行預(yù)調(diào)查?？诜咸烟欠鄣呐渲糜舍t(yī)院制劑室專人負(fù)責(zé)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本次共調(diào)查3 168例居民，資料完整者3 109例，其中男1 487例(47.8%)，女1 622例(52.2%)。本次調(diào)查血糖正常者1 746例(NGT組，56.16%)；單純IGT 367例(IGF組)，患病率為11.8%；單純IFG 197例(IFG組)，患病率為6.3%； IGT+IFG為146例(IGR組)，患病率為4.7%；DM 653例(DM組)，患病率為21.0%。4組受試者Hb水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HbA1c、FPG、2 hPG比較：IGT組、IGR組、DM組高于NGT組，IGR組、DM組高于IGT組，IGR組、DM組高于IFG組，DM組高于IGR組(P<0.05)；IFG組FPG高于NGT組(P<0.05，見(jiàn)表1)。

Table1 Comparison of HbA1c,FPG and 2 hPG in different status of glucose metabolism groups

組別例數(shù)HbA1c(%)Hb(g/L)FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)NGT組17465.40±0.60 135.42±11.365.14±0.47 5.98±1.00 IGT組3676.10±0.47* 135.89±14.775.40±0.43* 8.97±0.94* IFG組1975.87±0.52△ 135.22±12.346.38±0.22*△ 6.00±1.35△ IGR組1466.21±0.42*△▲ 136.09±16.116.48±0.24*▲ 9.20±0.90*▲ DM組6537.79±2.14*△▲★137.05±13.768.50±2.53*△▲★14.05±4.91*△▲★F值194.332.04403.26402.27P值<0.001>0.05<0.001<0.001

注：與NGT組比較，*P<0.05；與IGT組比較，△P<0.05；與IFG組比較，▲P<0.05；與IGR組比較，★P<0.05；HbA1c=糖化血紅蛋白，Hb=血紅蛋白，F(xiàn)PG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖

2.2 不同HbA1c值對(duì)DM、IGT 、IFG的診斷價(jià)值 3 109例受試者的HbA1c為4.10%～16.90 %，平均(6.38±1.96)%。不同HbA1c值診斷DM、IFG、IGT的敏感度和特異度見(jiàn)表2。

2.3 HbA1c和FPG對(duì)DM的診斷價(jià)值 以2009年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)為金標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c診斷DM的截點(diǎn)為6.35%，敏感度和特異度分別為93.5%和87.2%，ROC曲線下面積為0.968〔95%CI(0.956,0.979)〕，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.006，P<0.001。FPG診斷DM的曲線下面積為0.951，P<0.001；2 hPG診斷DM的曲線下面積為0.950，P<0.001(見(jiàn)圖1)。

表2 不同HbA1c值診斷DM、IFG、IGT的敏感度和特異度(%)

Table2 Sensitivity and specificity in different levels of HbA1con diagnosis of DM,IFG,and IGT

HbA1c(%)DM敏感度 特異度IGT敏感度 特異度IFG敏感度 特異度≥6.1596.077.557.953.058.252.2≥6.2594.281.650.456.145.655.1≥6.3593.587.236.158.036.758.5≥6.4591.790.329.359.832.961.0≥6.5589.992.422.660.824.162.2≥6.6587.093.818.062.221.564.1≥6.7583.895.015.063.917.765.8≥6.8581.296.311.365.312.767.2≥6.9576.597.96.867.57.669.6≥7.0573.698.16.068.76.370.7≥7.1569.398.03.870.72.572.5

注：DM=糖尿病，IGT=糖耐量受損，IFG=空腹血糖受損

圖1 HbA1c、FPG及2 hPG診斷DM的ROC曲線

2.4 HbA1c和FPG對(duì)IFG的診斷價(jià)值 HbA1c診斷IFG的截點(diǎn)為5.75%，ROC曲線下面積為0.521〔95%CI(0.476,0.566)〕，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.023，P=0.532；敏感度和特異度分別為79.5%和31.3%。FPG診斷IFG的曲線下面積為0.672〔95%CI(0.638,0.706)〕，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.017，P<0.001。2 hPG診斷IFG的曲線下面積為0.462〔95%CI(0.409,0.515)〕，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.207，P=0.269(見(jiàn)圖2)。

2.5 HbA1c和FPG對(duì)IGT的診斷價(jià)值 HbA1c診斷IGT的截點(diǎn)為5.75%，ROC曲線下面積為0.523〔95%CI(0.484,0.562)〕，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.020，P=0.399;敏感度和特異度分別為85.4%和34.4%。FPG診斷IGT的ROC曲線下面積為0.451〔95%CI(0.409，0.493)〕，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.021，P=0.072；2 hPG診斷IGT的ROC曲線下面積為0.635〔95%CI(0.599,0.671)〕，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.018，P<0.001(見(jiàn)圖3)。

圖2 HbA1c、FPG及2 hPG診斷IFG的ROC曲線

Figure2 ROC curve of HbA1c,FPG and 2 hPG for diagnosis of IFG

圖3 HbA1c、FPG及2 hPG對(duì)IGT診斷截點(diǎn)分析的ROC曲線

Figure3 ROC curve of HbA1c,FPG and 2 hPG for diagnosis of IGT

3 討論

長(zhǎng)期以來(lái)，血糖被視為診斷DM的重要標(biāo)準(zhǔn)。目前普遍以FPG≥7.0 mmol/L及OGTT后2 hPG≥11.1 mmol/L作為DM的診斷截點(diǎn)。Petersen等[5]研究發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)體的FPG隨不同檢測(cè)時(shí)間發(fā)生的變異率為12%～15%，而HbA1c的變異率僅為1.9%。因此，某一時(shí)間點(diǎn)的血糖值無(wú)法完全客觀地反映慢性高血糖狀態(tài)，故依據(jù)時(shí)間點(diǎn)血糖值診斷DM會(huì)導(dǎo)致假陰性率和假陽(yáng)性率的增高。而HbA1c不需空腹檢測(cè)，也不受上述因素的影響，可作為客觀反映一段時(shí)間內(nèi)血糖水平的良好指標(biāo)。

隨著美國(guó)ADA學(xué)會(huì)將HbA1c≥6.5%納入DM診斷標(biāo)準(zhǔn)后，近年來(lái)國(guó)內(nèi)學(xué)者也開(kāi)展了相應(yīng)研究，探討在中國(guó)人群中應(yīng)用HbA1c篩查及診斷DM、DM前期的可能性。唐松濤等[6]納入11篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)HbA1c在中國(guó)成人DM診斷中的價(jià)值，結(jié)果顯示HbA1c≥6.5%在中國(guó)成人DM中的診斷特異度非常高，但敏感度相對(duì)較低，存在一定的漏診率，需結(jié)合血糖檢測(cè)以降低漏診率。對(duì)上海地區(qū)DM初篩人群的調(diào)查結(jié)果表明，HbA1c≥6.1%有良好的診斷能力，但與FPG對(duì)DM的診斷價(jià)值無(wú)明顯差異，二者聯(lián)合應(yīng)用可有效提高對(duì)DM的診斷水平[7]。Bao等[8]發(fā)現(xiàn)在篩查人群中以HbA1c為指標(biāo)診斷DM的截點(diǎn)為6.3%(敏感度62.8%，特異度96.1%)。以上研究結(jié)果的差異可能與受試者及檢測(cè)方法的不同有關(guān)，但結(jié)果均表明，在中國(guó)人群中，診斷DM的HbA1c截點(diǎn)值低于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)推薦的6.5%。除此之外，采用HbA1c作為診斷DM的標(biāo)準(zhǔn)還須考慮海拔高度造成的影響。HbA1c是Hb與葡萄糖間非酶促蛋白糖基化反應(yīng)的產(chǎn)物，平原地區(qū)與高原地區(qū)居民由于海拔高度的不同其Hb水平差異較大，可造成HbA1c檢測(cè)值的差異[9]。本研究針對(duì)平原地區(qū)城鎮(zhèn)常住居民進(jìn)行橫斷面調(diào)查，結(jié)果顯示，以HbA1c≥6.35%診斷DM的敏感度和特異度分別為93.5%和87.2%；以HbA1c≥6.15%診斷DM的敏感度和特異度分別為96.0%和77.5%，特異度較低；以HbA1c≥6.45%診斷DM的敏感度和特異度分別為91.7%和90.3%，敏感度較低。因此，以HbA1c≥6.35%作為診斷DM的標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論是敏感度還是特異度均最佳。經(jīng)繪制HbA1c、FPG及2 hPG診斷DM的ROC曲線，以HbA1c≥6.35%作為診斷DM的標(biāo)準(zhǔn)，由于單純采用FPG或2 hPG診斷DM，與李青等[10]對(duì)上海居民的研究結(jié)果一致。日本學(xué)者同樣贊同以HbA1c≥6.5%作為DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不認(rèn)為HbA1c在篩查輕度糖耐量異常方面同樣有效[11]。本研究也發(fā)現(xiàn)，HbA1c診斷IFG的截點(diǎn)為5.75%，敏感度和特異度分別為79.5%和31.3%；HbA1c診斷IGT的截點(diǎn)為5.75%，敏感度和特異度分別為85.4%和34.4%。兩者的特異度均較低，說(shuō)明雖然HbA1c在診斷DM方面優(yōu)于FPG，但并不適合作為IFG及IGT的診斷指標(biāo)，也印證了日本學(xué)者的報(bào)道，并與周翔海等[12]對(duì)北京居民的研究結(jié)果一致。以HbA1c≥5.75%作為標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論在判斷IFG還是IGT時(shí)均具備較高的敏感度，建議采用此標(biāo)準(zhǔn)篩查DM時(shí)，還需行OGTT試驗(yàn)，以避免漏診。

綜合近年的文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]，關(guān)于以HbA1c診斷DM的研究均集中在海拔較低的地區(qū)，上述結(jié)論只能適用于平原地區(qū)居民，有關(guān)高原地區(qū)的相關(guān)研究很少。李宗霞等[9]比較了青海地區(qū)和上海地區(qū)體檢人群的HbA1c水平，結(jié)果顯示高海拔地區(qū)人群HbA1c水平較高。姚勇利等[14]研究結(jié)果顯示，高原地區(qū)紅細(xì)胞增多人群的HbA1c水平隨Hb水平增高而上升。目前尚缺乏我國(guó)高原地區(qū)有關(guān)HbA1c診斷DM的數(shù)據(jù)，希望有條件的研究者增加這方面的觀察，完善我國(guó)高原地區(qū)的相關(guān)資料，為我國(guó)明確在不同海拔高度HbA1c診斷DM的截點(diǎn)提供更多依據(jù)。

同行評(píng)議：

本研究選取冀中平原地區(qū)人群為研究對(duì)象，不同于高原人群；以口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)為金標(biāo)準(zhǔn)，探討了糖化血紅蛋白(HbA1c)對(duì)糖代謝異常的診斷切點(diǎn)，對(duì)臨床具有一定的指導(dǎo)意義。

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