薛旗山，閆春良，雷 蕓，聶曉莉，張慧娟，任冠軍

胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于其正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的變化近年來(lái)引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，COPD患者糖耐量降低、胰島B細(xì)胞分泌不足均已得到證實(shí)，但吸煙對(duì)COPD患者胰島素抵抗影響的研究鮮見報(bào)道。本研究旨在探討吸煙對(duì)COPD患者胰島素抵抗的影響，以及吸煙總量與胰島素抵抗的發(fā)生是否具有劑量反應(yīng)關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月—2013年5月在北京航天總醫(yī)院就診的COPD患者114例，其中吸煙者75例(吸煙組)，不吸煙者39例(非吸煙組)。COPD患者診斷分期分級(jí)均參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[1]。入選患者均已排除支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺炎等其他慢性肺部疾病，排除糖尿病、重大肝腎疾病及甲狀腺功能亢進(jìn)、庫(kù)欣綜合征等影響血糖代謝的疾病。對(duì)照組為同期本院不吸煙的體檢健康者26例。3組受試者的年齡、性別間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

1.2 研究方法

1.2.1 吸煙指標(biāo) 記錄既往史及吸煙情況。按WHO有關(guān)吸煙調(diào)查方法標(biāo)準(zhǔn)建議規(guī)定：將每天吸煙1支以上持續(xù)吸煙1年以上定義為吸煙。吸煙指標(biāo)：吸煙與否、起始吸煙年齡、吸煙種類、吸煙量及戒煙年限等，吸煙指數(shù)=每日吸煙量(支)×煙齡(年)。將吸煙組患者再根據(jù)吸煙指數(shù)分為吸煙指數(shù)≥600支/年亞組和吸煙指數(shù)<600支/年亞組。

1.2.2 肺功能檢查 3組受試者均在治療前使用德國(guó)康訊肺功能儀行肺功能檢查，記錄第1秒用力呼氣末容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)。

1.2.3 靜脈血快速C反應(yīng)蛋白(CRP)檢測(cè) 取肘靜脈血2 ml置于EDTA-K3抗凝管內(nèi)，采用全自動(dòng)分析儀免疫比濁法測(cè)定CRP水平。CRP參考值為0～15 mg/L。

1.2.4 血糖和血脂指標(biāo)檢測(cè) 標(biāo)準(zhǔn)化禁食12 h以上，抽取靜脈血，以全自動(dòng)分析儀測(cè)定空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)，以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素(FINS)。以上檢測(cè)方法嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)操作說(shuō)明書要求進(jìn)行。采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)[2]，HOMA-IR=〔空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(pmol/L)/6.965〕/22.5，以HOMA-IR≥2.69為胰島素抵抗，以HOMA-IR<2.69為胰島素敏感[2]。

1.2.5 尿微量清蛋白(MALB)檢測(cè) 使用自動(dòng)臨床化學(xué)分析儀，以免疫放射比濁定量法測(cè)定，參考值0～22 mg/L。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者FEV1%與FEV1/FVC間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中，吸煙組較非吸煙組FEV1%、FEV1/FVC下降，兩組均較對(duì)照組FEV1%、FEV1/FVC下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 3組受試者CRP、TG、MALB水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中，吸煙組較非吸煙組的CRP、TG、MALB升高，兩組均較對(duì)照組CRP、TG、MALB升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組受試者TC水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表1 3組受試者臨床資料比較

注：▲為χ2值；與對(duì)照組比較，*P<0.05；與非吸煙組比較，△P<0.05；FEV1%=第1秒用力呼氣末容積占預(yù)計(jì)值百分比，F(xiàn)VC=用力肺活量

表2 3組受試者CRP、TG、TC、MALB水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與非吸煙組比較，△P<0.05；CRP=C反應(yīng)蛋白，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，MALB=尿微量清蛋白

2.3 吸煙指數(shù)≥600支/年亞組和吸煙指數(shù)<600支/年亞組FBG、FINS、HOMA-IR及胰島素抵抗發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且均高于對(duì)照組和非吸煙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表3 各組受試者FBG、FINS、HOMA-IR及胰島素抵抗發(fā)生率比較

Table3 Comparison of FBG，F(xiàn)INS，HOMA-IR，incidences of IR in the three groups

組別例數(shù)FBG(mmol/L)FINS(pmol/L)HOMA-IR胰島素抵抗發(fā)生率〔n(%)〕對(duì)照組26410±0786913±554155±0191(384)非吸煙組39486±0928512±682214±0237(1794)吸煙組 吸煙指數(shù)<600支/年亞組41521±098△▲9894±816△▲229±032△▲13(3170)△▲ 吸煙指數(shù)≥600支/年亞組34566±132?△▲10946±1125?△▲257±045?△▲14(4117)?△▲F(χ2)值1031115286578537018☆P值<005<005<005<005

注：☆為χ2值；與吸煙指數(shù)<600支/年亞組比較，*P<0.05；與非吸煙組比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，▲P<0.05；FBG=空腹血糖，F(xiàn)INS=空腹胰島素，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)

3 討論

COPD是一種以氣流受限為特征的疾病[3]，其病變不僅累計(jì)肺部，還具有全身炎癥特征，COPD患者胰島素抵抗的研究引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，胰島素抵抗作為人類多種復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)制的共同基礎(chǔ)受到越來(lái)越多的重視，胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展與吸煙也密切相關(guān)[4]。

吸煙總量能客觀反映吸煙對(duì)機(jī)體的長(zhǎng)期影響，本研究吸煙組COPD患者較非吸煙組、對(duì)照組FEV1%、FEV1/FVC均明顯降低，且吸煙指數(shù)≥600支/年亞組患者較吸煙指數(shù)<600支/年亞組及非吸煙組患者的FBG、FINS、HOMA-IR及胰島素抵抗發(fā)生率明顯升高，提示胰島素抵抗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與吸煙總量相關(guān)。Al Mutairi等[5]研究顯示，在吸煙、患有哮喘及COPD患者中，胰島素抵抗與FEV1%、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，與BMI、HOMA-IR呈正相關(guān)，本研究結(jié)果與其一致。吸煙對(duì)COPD患者胰島素抵抗影響的確切機(jī)制還不清楚，推測(cè)可能與吸煙可導(dǎo)致腹型肥胖和系統(tǒng)慢性炎癥有關(guān)。長(zhǎng)期吸煙可以導(dǎo)致胰島素清除率降低，煙草中的尼古丁可直接損害胰島B細(xì)胞和胰島素受體的敏感性[6]。長(zhǎng)期吸煙者胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝的氧化與非氧化通路均顯著減弱，血漿游離脂肪酸水平及脂類代謝率較少被胰島素所抑制，且胰島素介導(dǎo)的總的葡萄糖代謝率與吸煙量呈負(fù)相關(guān)[7]，因此吸煙可能損壞葡萄糖信號(hào)傳遞、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)以及葡萄糖磷酸化等早期作用步驟，或損壞同時(shí)啟動(dòng)的葡萄糖代謝的其他生化通路，結(jié)果引起胰島素敏感性降低，導(dǎo)致胰島素抵抗。

COPD屬于慢性炎癥性疾病，與其相關(guān)的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子、白介素6、白介素8等在糖尿病的發(fā)生與發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。炎癥可能是二者共同的發(fā)病機(jī)制[8]。Gan等[9]通過(guò)Meta分析顯示，COPD患者循環(huán)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、腫瘤壞死因子-α、纖維蛋白原水平均顯著增高，說(shuō)明COPD患者體內(nèi)存在持續(xù)的炎癥。Abdella等[10]研究證實(shí)了瘦素、CRP與代謝綜合征、胰島素抵抗關(guān)系密切，提示COPD與代謝綜合征存在一定的相關(guān)性。本研究中吸煙組和非吸煙組的COPD患者CRP、TG、MALB均較對(duì)照組明顯升高，提示吸煙加重了COPD患者體內(nèi)的炎癥與糖代謝紊亂。分析原因，認(rèn)為可能與吸煙引發(fā)的脂代謝紊亂有關(guān)，尤其是高TG血癥可引發(fā)脂毒性，并引發(fā)脂肪組織的再分布，形成中心性肥胖，造成胰島素受體減少而導(dǎo)致胰島素抵抗。

MALB是胰島素抵抗的一個(gè)重要特征[11]。本研究中COPD患者的MALB明顯升高，并且吸煙組明顯高于非吸煙組，也提示吸煙可能加重了COPD的胰島素抵抗。分析其原因，認(rèn)為COPD患者長(zhǎng)期的缺氧狀態(tài)直接影響胰腺細(xì)胞的功能，使B細(xì)胞膜上的葡萄糖受體發(fā)生障礙，對(duì)正常水平的血糖反應(yīng)遲鈍，阻止胰島素的釋放；缺氧還可影響肝臟功能，對(duì)胰島素、抗胰島素激素的滅活、葡萄糖攝取能力下降，糖負(fù)荷后易出現(xiàn)高血糖、高胰島素血癥。而胰島素選擇性增加腎小球過(guò)濾膜的通透性，清蛋白濾過(guò)增多，還可直接作用于出球小動(dòng)脈，加重腎小球高濾過(guò)、高灌注狀態(tài)。

綜上所述，吸煙是COPD患者發(fā)生胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，吸煙累積量越高，發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)越大，但吸煙引發(fā)COPD發(fā)生胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究，在對(duì)COPD患者的綜合治療中，進(jìn)行早期戒煙干預(yù)、針對(duì)胰島素抵抗和相關(guān)代謝紊亂的綜合治療，對(duì)提高COPD患者的預(yù)后意義重大。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46(3)：254-261.

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5 Al Mutairi SS,Mojiminiyi OA,Shihab-Eldeen A，et al.Putative roles of circulating resistin in patients with asthma,COPD and cigarette smokers[J].Dis Markers，2011,31(1):1-7.doi:10.3233/DMA-2011-0793.

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