孫志敏，郭力剛

近幾年來心腦血管疾病的發(fā)病率、致殘率日益增加，其已成為人類死亡的主要病因。原發(fā)性高血壓病為心腦血管疾病的重要危險因素，長期血壓升高除可引起心肌纖維化、心肌肥厚等心臟病理改變外，還可以引起動脈血管壁的增厚和硬化、僵硬度的增加以及順應(yīng)性的降低[1-3]。轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞合成的公認(rèn)的促纖維化細(xì)胞因子[4]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的血清TGF-β1水平高于正常人群，且TGF-β1水平增高與高血壓靶器官的損害相關(guān)[5-6]。凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1，LOX-1)是氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)的特異性受體，可結(jié)合OX-LDL，達(dá)到中和、降解OX-LDL的目的；并且其可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化、損傷和凋亡，使平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集，活化血小板，促進(jìn)血栓形成。因此，血清中可溶性LOX-1(sLOX-1)水平與多種心血管疾病的進(jìn)程有關(guān)[7]。LOX-1可能是高血壓的獨(dú)立危險因素，但其作用機(jī)制尚未完全明確[8]。本研究通過測定原發(fā)性高血壓病患者血清中TGF-β1、LOX-1水平的變化，探討兩者與高血壓的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1—6月浙江省衢州市中心醫(yī)院門診初治的原發(fā)性高血壓病患者80例作為高血壓組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)18周歲≤年齡<65周歲；(2)符合《2010年中國高血壓防治指南》中診斷分級標(biāo)準(zhǔn)[9]；(3)同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓患者；(2) 合并嚴(yán)重腦、心臟、肝臟、腎臟等疾病患者；(3)合并糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等患者；(4) 合并惡性腫瘤、感染性疾病等患者；(3)有其他疾病不適于參加本研究的患者。另外按照年齡匹配原則選擇浙江省衢州市中心醫(yī)院同期接受體檢的健康者25例作為健康對照組。本研究經(jīng)過浙江省衢州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。高血壓組患者的性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)指數(shù)、血脂指標(biāo)〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕及血肌酐與健康對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

1.2 方法 受試者清晨均常規(guī)測量血壓,包括收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，計算平均血壓(mean blood pressure，MBP)，并根據(jù)血壓水平對高血壓組患者進(jìn)行分組：即SBP為140～159 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或DBP為90～99 mm Hg為1級高血壓組，SBP為160～179 mm Hg和/或DBP為100～109 mm Hg為2級高血壓組，SBP≥180 mm Hg和/或DBP≥110 mm Hg 為3級高血壓組。若患者的SBP與DBP分屬不同的級別時，則以較高的分級為準(zhǔn)。測量身高和體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)。受試者均禁食12 h，并于次日清晨抽取肘靜脈血6 ml，分別置于2支分離膠管中，每管3 ml，3 000 r/min，離心5 min，離心半徑為20 cm，分離留取血清，其中1管用于血脂指標(biāo)和血肌酐的測定；另外1管置于-70 ℃保存，用于測定血清TGF-β1、LOX-1水平。血脂指標(biāo)和血肌酐的測定采用LX-20全自動生化分析儀(美國BECKMAN公司)；血清TGF-β1、LOX-1水平的測定采用酶聯(lián)免疫吸附法，TGF-β1試劑盒(上海西唐有限責(zé)任公司)和LOX-1試劑盒(上海銳聰科技發(fā)展有限公司)的板內(nèi)、板間變異系數(shù)均<10%，操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 高血壓組和健康對照組血壓及血清TGF-β1、LOX-1水平的比較 高血壓組患者的SBP、DBP、MBP及血清TGF-β1、LOX-1水平均高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1 高血壓組和健康對照組一般資料比較

注：*為χ2值；TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

Table2 Comparison of the levels of blood pressure,TGF-β1and LOX-1 between hypertension group and control group

組別例數(shù)SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg)TGF-β1(pg/ml)LOX-1(ng/ml)健康對照組25117±9 76±6 90±8 41328±367513254±1256高血壓組80171±11105±7127±854465±374551543±2387t值2195918379197871737260949P值00000000000000000000

注：SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，MBP=平均血壓，TGF-β1=轉(zhuǎn)化生長因子β1，LOX-1=凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1

2.2 不同血壓分級的高血壓患者血壓及血清TGF-β1、LOX-1水平的比較 高血壓組患者根據(jù)血壓水平分級：1級高血壓組24例，2級高血壓組27例，3級高血壓組29例。3組高血壓患者的SBP、DBP、MBP及血清TGF-β1、LOX-1水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3級高血壓組患者的SBP、DBP、MBP及血清TGF-β1、LOX-1水平高于2級高血壓組，2級高血壓組患者的SBP、DBP、MBP及血清TGF-β1、LOX-1水平高于1級高血壓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

Table3 Comparison of the levels of blood pressure,TGF-β1and LOX-1 in hypertensive patients with different stage

組別例數(shù)SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg)TGF-β1(pg/ml)LOX-1(ng/ml)1級高血壓組24 154±8 94±4 114±6 48672±3143 32672±1785 2級高血壓組271704±9? 104±4? 126±7? 55469±3652? 49598±2369? 3級高血壓組291864±13?△116±6?△139±8?△58324±4128?△68972±2467?△F值667721131276348463161725165P值00000000000000000000

注：與1級高血壓組比較，*P<0.05；與2級高血壓組比較，△P<0.05

2.3 高血壓組患者血壓及血清TGF-β1、LOX-1水平的相關(guān)性分析 血清TGF-β1、LOX-1水平與SBP、DBP、MBP均呈正相關(guān)(P<0.05)；血清TGF-β1水平與血清LOX-1水平呈正相關(guān)(P<0.05)。

表4 高血壓組患者血壓及血清TGF-β1、LOX-1水平的相關(guān)性分析

Table4 Correlation between blood pressure and the levels of TGF-β1and LOX-1 in hypertensive patients

SBPr值 P值DBPr值 P值MBPr值 P值TGF-β1r值 P值TGF-β1067400010562000906140008--LOX-108250000065400030729000007100000

注：-不存在

3 討論

高血壓是一種以血流動力學(xué)改變?yōu)橹饕卣鞯娜硌苄约膊?，隨著人們生活水平的提高，高血壓的發(fā)病率日益增高，并且由此而導(dǎo)致的心腦血管疾病的發(fā)病率也越來越高[10]。但是到目前為止，高血壓的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。

TGF-β1是近年來發(fā)現(xiàn)的一種重要生長因子，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族。TGF-β1是公認(rèn)的促纖維化細(xì)胞因子，其以自分泌和旁分泌方式作用于成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞表型改變，促進(jìn)膠原、蛋白聚糖等細(xì)胞外間質(zhì)(extracellular matrix，ECM)成分的合成[11-13]。TGF-β1由多種組織細(xì)胞合成，通過細(xì)胞表面的受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與細(xì)胞增生、分化和代謝，對血管平滑肌細(xì)胞的增殖、成纖維細(xì)胞的增生、細(xì)胞外基質(zhì)的沉積以及介導(dǎo)心血管疾病的發(fā)生起著重要作用[14]。本研究結(jié)果顯示，高血壓組患者血清TGF-β1水平高于健康對照組；不同血壓分級的高血壓患者血清TGF-β1水平明顯不同；3級高血壓組患者的血清TGF-β1水平高于2級高血壓組，2級高血壓組患者的血清TGF-β1水平高于1級高血壓組；并且血清TGF-β1水平與SBP、DBP、MBP呈正相關(guān)。提示TGF-β1在高血壓發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，且隨著血壓升高血清TGF-β1水平升高。TGF-β1在原發(fā)性高血壓病發(fā)病中的作用與腎小球旁器腎素分泌增加對血管緊張素Ⅱ、血管內(nèi)皮組織中內(nèi)皮素表達(dá)的刺激有關(guān)[15]。此外，TGF-β1基因變異與高血壓及其靶器官損害的關(guān)系非常密切[16]。

目前關(guān)于LOX-1在高血脂和冠心病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用報道較多，但是對于LOX-1在高血壓發(fā)病過程中的作用相關(guān)報道較少。LOX-1是分子量為50 kDa的Ⅱ型穿膜糖蛋白，由273個氨基酸組成，是首個被發(fā)現(xiàn)可以從細(xì)胞表面釋放的可溶性清道夫受體，血清LOX-1水平與受體的表達(dá)水平有關(guān)，反映了機(jī)體的疾病狀態(tài)。因此，血清LOX-1水平可預(yù)測多種心血管疾病的進(jìn)程[17]。本研究結(jié)果顯示，高血壓組患者血清LOX-1水平高于健康對照組；3級高血壓組患者血清LOX-1水平高于2級高血壓組，2級高血壓組患者的血清LOX-1水平高于1級高血壓組；并且血清LOX-1水平與SBP、DBP、MBP呈正相關(guān)。提示LOX-1同樣在高血壓的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，且隨著血壓升高血清LOX-1水平升高。LOX-1對高血壓的影響可能與以下作用有關(guān)：(1) LOX-1表達(dá)增加可激活核因子-κB從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因的啟動子或增強(qiáng)子結(jié)合，誘導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎性改變和凋亡，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷等[18-19]；(2)OX-LDL可結(jié)合并激活LOX-1，可抑制血管舒張因子NO的合成和釋放，促進(jìn)血管收縮因子內(nèi)皮素的合成和釋放；(3)LOX-1通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在高血壓的發(fā)病中起重要作用[20]。此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清TGF-β1水平與LOX-1水平呈正相關(guān)，但因本研究為臨床橫斷面研究，尚難確定二者間的因果關(guān)系，因此仍需設(shè)計合理、大樣本、長期隨訪的隊(duì)列研究來論證。

綜上所述，本研究顯示隨著血壓升高血清TGF-β1、LOX-1水平升高，血清TGF-β1水平與LOX-1水平的增高與高血壓患者血壓呈正相關(guān)，TGF-β1和LOX-1是高血壓的危險因素。因此，控制血清TGF-β1、LOX-1水平可能有利于降低高血壓患者的血壓水平，為高血壓的治療提供了參考依據(jù)。

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