閆慧明，安 燕，張 雪

維生素D是一種脂溶性維生素，主要包括維生素D 2和維生素D3，其中以維生素D3的生物效應(yīng)最強(qiáng)。維生素D3又稱膽鈣化醇，多通過食物獲取，部分由分布于皮膚的7-脫氫膽固醇經(jīng)中波紫外線照射異構(gòu)而成，但不具有生物活性。當(dāng)維生素D3經(jīng)過羥化形成25-(OH)D3，后與α-球蛋白結(jié)合，被25-(OH)D3-1α-羥化酶羥化后形成1，25-二羥維生素D3〔1，25-(OH)2D3〕時(shí)才具有生物學(xué)活性，又稱活性維生素D、阿發(fā)骨化醇或骨化三醇。1，25-(OH)2D3大多通過自分泌或旁分泌由細(xì)胞核受體(nVDR)和細(xì)胞膜受體(mVDR)介導(dǎo)，與細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體(VDR)結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)作用。除腎臟以外其他部位的組織細(xì)胞也可合成少量1,25-(OH)2D3。

1，25-(OH)2D3在腸道、腎臟和骨骼中參與鈣磷代謝的調(diào)節(jié)。近年來隨著醫(yī)學(xué)研究的深入進(jìn)展，在上述器官組織之外的多種組織中也發(fā)現(xiàn)了VDR的存在。尤其在免疫組織、器官及系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)VDR，提示維生素D可能具有免疫調(diào)節(jié)功能，參與機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)，發(fā)揮多種生物學(xué)功能[1-2]。本文就1，25-(OH)2D3與自身免疫性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 1,25-(OH)2D3與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)

RA是以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久或反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致關(guān)節(jié)受損，甚至造成重要器官的功能損害。研究證實(shí)，PI3K/Akt / mTOR通路在調(diào)節(jié)適應(yīng)和先天免疫細(xì)胞功能中發(fā)揮重要的作用,是破骨細(xì)胞分化和存活的關(guān)鍵[3]。抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，是否可以預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨質(zhì)破壞呢？實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，1,25-(OH)2D3可調(diào)節(jié)mTOR途徑，mTOR抑制劑和1,25-(OH)2D3的聯(lián)合應(yīng)用能有效抑制慢性炎癥性疾病的病情，抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎破骨細(xì)胞的分化和功能，防止發(fā)生骨破壞[3]。

Patel等[4]和 Craig等[5]對(duì)早期RA患者進(jìn)行了相關(guān)性研究，認(rèn)為1,25-(OH)2D3可以改善疾病的活動(dòng)性和預(yù)后，研究證實(shí)RA患者普遍存在血清1,25-(OH)2D3缺乏現(xiàn)象，且血清1,25-(OH)2D3水平與疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28評(píng)分)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、疼痛評(píng)分(VAS)以及健康評(píng)估問卷(HAQ)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；在給患者補(bǔ)充1,25-(OH)2D3后發(fā)現(xiàn)，每增加10 ng/ml的1,25-(OH)2D3，DAS28評(píng)分和CRP分別下降30%和25%。Higgins等[6]分析了DAS28評(píng)分與血清1,25-(OH)2D3的關(guān)系，結(jié)果顯示血清1,25-(OH)2D3水平和VAS呈負(fù)相關(guān)(P=0.013)。高DAS28評(píng)分見于血清1,25-(OH)2D3缺乏的患者，較低水平1,25-(OH)2D3患者VAS評(píng)分較高。也有研究認(rèn)為血清1,25-(OH)2D3水平降低是疾病預(yù)后不良的一個(gè)重要因素，所以提倡在RA發(fā)病早期加用1,25-(OH)2D3治療[7]。

2 1,25-(OH)2D3與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)

Chaiamnuay等[10]研究認(rèn)為，1,25-(OH)2D3缺乏在SLE患者中常見，超過一半的SLE患者服用1,25-(OH)2D3；并且血清肌酐水平與1,25-(OH)2D3水平呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為SLE患者可能需要更高劑量的1,25-(OH)2D3補(bǔ)充劑。Petri等[11]在研究SLE患者血清1,25-(OH)2D3水平與疾病活動(dòng)的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)1,25-(OH)2D3劑量增加20 mg/ml時(shí)SLE患者平均尿蛋白肌酐比值下降2%〔95%CI(-0.03，0.01)，P=0.009〕。Attar等[12]報(bào)道1,25-(OH)2D3缺乏在SLE患者中常見，與疾病活動(dòng)性相關(guān)，血清1,25-(OH)2D3與抗dsDNA水平、血清補(bǔ)體C3和C4水平呈負(fù)相關(guān)。

另外，Carvalho 等[13]發(fā)現(xiàn)，4%的SLE患者血清中可檢測(cè)出抗1,25-(OH)2D3的抗體，該抗體可將1,25-(OH)2D3清除，從而造成SLE患者體內(nèi)1,25-(OH)2D3缺乏；共267例SLE患者分別接受口服維生素D32 000 U/d或安慰劑12個(gè)月，通過評(píng)估炎性細(xì)胞因子、凝血標(biāo)志物變化和測(cè)量疾病活動(dòng)性SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)來評(píng)估治療前及治療后12個(gè)月的變化。結(jié)果顯示，與1,25-(OH)2D3基線水平為19.8 mμg/ml的患者相比，較低的1,25-(OH)2D3水平與SLE疾病活動(dòng)顯著相關(guān)。在12個(gè)月的治療中，炎癥因子和凝血標(biāo)志物在治療組與安慰劑組中有顯著差異。另有研究顯示，補(bǔ)充1,25-(OH)2D3使SLE患者1,25-(OH)2D3水平增加可減輕炎癥、減少凝血標(biāo)志物、改善病情[14]。

1,25-(OH)2D3缺乏作為一個(gè)潛在的因素，可觸發(fā)自身免疫性疾病。為評(píng)估血清1,25-(OH)2D3與疾病活動(dòng)性的關(guān)系，有學(xué)者把埃及SLE患者血清1,25-(OH)2D3水平低于30 μg/L和10 μg/L分別定義為1,25-(OH)2D3不足和缺乏，結(jié)果顯示：血清1,25-(OH)2D3明顯低的患者與對(duì)照組〔(26.33±12.05)μg/L和(42.66±9.20)μg/L，P<0.0001〕比較，分別有13.3%和60.0%的不足和缺乏者；且血清1,25-(OH)2D3水平與疾病的活動(dòng)性(P=0.03)、光敏性(P=0.02)及光照(P=0.002)有關(guān)；SLEDAI積分〔OR=2.72，95%CI(1.42，5.18)，P=0.002〕，光敏性〔OR=3.6，95%CI(1.9，6.8)，P<0.01〕及光照〔OR=6.7，95%CI(2.9,8.8)，P<0.001〕可以預(yù)測(cè)SLE患者血清1,25-(OH)2D3的水平；血清低1,25-(OH)2D3水平的SLE患者，盡管充分暴露于陽(yáng)光下，其血清1,25-(OH)2D3水平仍與疾病活動(dòng)呈負(fù)相關(guān)[15]。Ben-Zvi等[16]對(duì)165例SLE患者中血清1,25-(OH)2D3的研究也發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的1,25-(OH)2D3缺乏者其疾病活動(dòng)程度更高。

3 1,25-(OH)2D3與白塞病(BD)

BD是一種全身性免疫系統(tǒng)疾病，可侵害人體多個(gè)器官，主要表現(xiàn)為反復(fù)口腔和會(huì)陰部潰瘍、皮疹、下肢結(jié)節(jié)紅斑、眼部虹膜炎、食管潰瘍、小腸或結(jié)腸潰瘍及關(guān)節(jié)腫痛等，不治療則預(yù)后不良，嚴(yán)重者可危及生命。BD的發(fā)病與低血清1,25-(OH)2D3水平相關(guān)，血清1,25-(OH)2D3是BD患者T細(xì)胞調(diào)控的一個(gè)重要因子，可能發(fā)揮調(diào)節(jié)炎性遞質(zhì)的作用。在活動(dòng)期BD，血清1,25-(OH)2D3與CRP和紅細(xì)胞沉降率(ESR)相關(guān)。有研究顯示，血清1,25-(OH)2D3與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)(r=0.640，P=0.0024)。干擾素(IFN)-γ/IL-4與血清1,25-(OH)2D3呈負(fù)相關(guān)(r=-0.599，P=0.0053)[17]。內(nèi)皮功能障礙是BD發(fā)病的病理原因，1,25-(OH)2D3能影響血管的內(nèi)皮功能，而高水平的1,25-(OH)2D3具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能[18]。Khabbazi等[19]研究認(rèn)為血清1,25-(OH)2D3水平與BD活動(dòng)有關(guān)，活動(dòng)期的BD血清1,25-(OH)2D3水平更低。

4 1,25-(OH)2D3與炎性腸病

有報(bào)道顯示，1,25-(OH)2D3缺乏增加了患葡聚糖硫酸鈉結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)，低水平的1,25-(OH)2D3增加了克羅恩病的嚴(yán)重程度[20]。L?rinczy等[21]認(rèn)為血清1,25-(OH)2D3水平與臨床活動(dòng)指標(biāo)〔partial Mayo評(píng)分(r=-0.143)、克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(r=-0.253)〕、炎性指標(biāo)〔CRP(r=0.008)、ESR(r=0.012)〕相關(guān)。Hassan等[22]研究認(rèn)為1,25-(OH)2D3缺乏是導(dǎo)致自身免疫性疾病的重要因素之一，幾乎95%的炎性腸病患者存在維生素D不足或缺乏。由此可見，1,25-(OH)2D3在炎性腸病中有重要作用，值得臨床重視。

5 展望

1,25-(OH)2D3對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂具有廣泛的作用。絕大多數(shù)與免疫系統(tǒng)功能有關(guān)的細(xì)胞都含有VDR。1,25-(OH)2D3與自身免疫性疾病相關(guān)性的深入研究將為從基因水平認(rèn)識(shí)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制提供重要的線索，并且可能為自身免疫性疾病的預(yù)防、治療、評(píng)價(jià)預(yù)后提供新的途徑[23]。1,25-(OH)2D3作為一種新發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)劑，既能達(dá)到預(yù)防疾病和治療自身免疫性疾病的目的，又不會(huì)產(chǎn)生全身性免疫抑制作用，但其對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的作用需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 Arnson Y，Amital H，Shoefeld Y.Vitamin D and autoimmunity New etiological and therapentical considerations[J].Ann Rheum Dis,2007,66(9):1137-1142.

2 Holick MF，Chen TC．Vitamin D deficiency:a worldwide problem with health consequence[J].Am J Clin Nutr,2008，87(4):1080S-1086S.

3 Kim TH,Choi SJ,Lee YH,et al.Combined therapeutic application of mTOR inhibitor and vitamin D(3) for inflammatory bone destruction of rheumatoid arthritis[J].Med Hypotheses,2012,79(6):757-760.

4 Patel S,Farragher T,Berry J,et al.Association between serum vitamin D metabolite levels and disease activity in patients with early inflammatory polyarthritis[J].Arthritis Rheum,2007,56(7):2143-2149.

5 Craig SM,Yu F,Curtis JR,et al.Vitamin D status and it associations with disease activity andseverity in African Americans with recent onset rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol,2010,37(2):275-281.

6 Higgins MJ,Mackie SL,Thalayasingam N,et al.The effect of vitamin D levels on the assessment of disease activity in rheumatoid arthritis[J].Clin Rheumatol,2013,32(6):863-867.

7 Kerr GS,Sabahi I,Richards JS，et al.Prevalence of vitamin D insufficiency/deficiency in rheumatoid arthritis an associations with disease severity and activity[J].J Rheumatol,2011,38(1):53-59.

8 Terrier B,Derian N,Schoindre Y,et al.Restoration of regulatory and effector T cell balance and B cell homeostasis in systemic lupus erythematosus patients through vitamin D supplementation[J].Arthritis Res Ther,2012,14(5):R221.

9 Bogaczewicz J,Sysa-Jedrzejowska A,Arkuszewska C,et al.Vitamin D status in systemic lupus erythematosus patients and its association with selected clinical and laboratory parameters[J].Lupus,2012,21(5):477-484.

10 Chaiamnuay S,Chailurkit LO,Narongroeknawin P,et al.Current daily glucocorticoid use and serum creatinine levels are associated with lower 25(OH) vitamin D levels in Thai patients with systemic lupus erythematosus[J].J Clin Rheumatol,2013,19(3):121-125.

11 Petri M,Bello KJ,Fang H,et al.Vitamin D in SLE:Modest association with disease activity and urine protein/creatinine ratio[J].Arthritis Rheum,2013,65(7)：1865-1871.

12 Attar SM,Siddiqui AM.Vitamin d deficiency in patients with systemic lupus erythematosus[J].Oman Med J，2013,28(1):42-47.

13 Carvalho JF,Blank M,Kiss E,et al.Anti-vitamin D,vitamin D in SLE:preliminary results[J].Ann NY Acad Sci,2007,1109:550-557.

14 Abou-Raya A,Abou-Raya S,Helmii M.The effect of vitamin D supplementation on inflammatory and hemostatic markers and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus:a randomized placebo-controlled trial[J].J Rheumatol,2013,40(3):265-272.

15 Hamza RT,Awwad KS,Ali MK,et al.Reduced serum concentrations of 25-hydroxy vitamin D in Egyptian patients with systemic lupus erythematosus:relation to disease activity[J].Med Sci Monit，2011,17(12):CR711-CR718.

16 Ben-Zvi I,Aranow C,Mackay M,et al.The impact of vitamin D onet aldendritic cell function in patients with systemic lupus erythematosus[J].PLoS One,2010,5(2):e9193.

17 Hamzaoui K,Ben Dhifallah I,Karray E,et al.Vitamin D modulates peripheral immunity in patients with Behcet′s disease[J].Clin Exp Rheumatol,2010,28(4 Suppl 60):s50-s57.

18 Can M,Gunes M,Haliloglu OA,et al.Effect of vitamin D deficiency and replacement on endothelial functions in Behcet′s disease[J].Clin Exp Rheumatol,2012,30(3 Suppl 72):s57-s61.

19 Khabbazi A,Rashtchizadeh N,Ghorbanihaghjo A,et al.The status of serum vitamin D in patients with active Behcet′s disease compared with controls[J].Int J Rheum Dis,2013，Epub ahead of print.doi:10.1111/1756-185X.12153

20 Mouli VP,Ananthakrishnan AN.Review article:vitamin D and inflammatory bowel diseases[J].Aliment Pharmacol Ther,2014,39(2):125-136.

21 L?rinczy K,Lakatos PL,Tóth M,et al.Vitamin D level in Hungarian patients with inflammatory bowel diseases[J].Orv Hetil,2013,154(46):1821-1828.

22 Hassan V,Hassan S,Seyed-Javad P,et al.Association between Serum 25(OH) Vitamin D Concentrations and Inflammatory Bowel Diseases (IBDs) Activity[J].Med J Malaysia,2013,68(1):34-38.

23 Kriegel MA,Manson JE,Costenbader KH.Does vitamin D affect risk of developing autoimmune disease?:a systematic review[J].Semin Arthritis Rheum，2011,40(6):512-531.