王乾輝，代 冰，宋丹丹，侯海佳，趙洪文

近年來，隨著廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物以及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用和留置導(dǎo)管、深靜脈置管、機(jī)械通氣等有創(chuàng)介入性操作以及器官移植、骨髓移植等醫(yī)療技術(shù)的大量開展，致使內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房(MICU)患者罹患真菌感染，尤其是深部真菌感染的危險性較前明顯升高，其中以肺部真菌感染占首位[1]。由于真菌感染的臨床表現(xiàn)無特異性，并且MICU患者往往有多種基礎(chǔ)疾病，常同時伴多重感染，病情易被原發(fā)疾病所覆蓋，而且目前對深部真菌感染除病理活檢以外尚缺乏快速有效的檢測手段，因此針對深部真菌感染的早期診斷仍然是一個棘手的問題。再加上臨床醫(yī)生對該病認(rèn)識不足，易造成誤診、漏診，延誤治療時機(jī)，使患者病情加重，導(dǎo)致MICU患者的預(yù)后欠佳，甚至死亡。由此可見，正確把握治療時機(jī)進(jìn)行早期經(jīng)驗性治療已然成為了改善患者預(yù)后，降低死亡率的關(guān)鍵。為了指導(dǎo)臨床上正確的經(jīng)驗性抗真菌治療，本研究對MICU患者真菌感染與抗真菌藥使用的相關(guān)性進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2009年5月—2013年3月在我院呼吸科MICU 住院的真菌陽性和/或應(yīng)用抗真菌藥的278例患者相關(guān)病歷資料進(jìn)行回顧性分析，其中男186例，女92例；年齡為18～94歲，平均為(68.7±14.0)歲；住院時間為1～332 d，平均為(32.6±45.6)d。278例患者中，真菌陽性但未應(yīng)用抗真菌藥的患者71例；真菌陽性且應(yīng)用抗真菌藥的患者93例；真菌陰性但應(yīng)用抗真菌藥的患者114例。

1.2 真菌陽性 包括合格痰液或尿液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，并且真菌培養(yǎng)2次陽性；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；無菌體液(如血液、胸腔積液)和肺組織真菌培養(yǎng)陽性[2]。

1.3 抗真菌治療方式 參照美國胸科協(xié)會2011年頒布的《成人呼吸與重癥監(jiān)護(hù)患者真菌感染治療指南》[3]，其治療方式包括：對有真菌感染高危因素，但無相應(yīng)臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)證據(jù)的患者行預(yù)防性治療；對有真菌感染高危因素和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但未獲取微生物學(xué)依據(jù)前行經(jīng)驗性治療；對具有真菌感染高危因素、相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)證據(jù)者行先發(fā)治療；對具有病理學(xué)證據(jù)的確診患者進(jìn)行目標(biāo)治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗；與預(yù)后相關(guān)的單向有序分類資料(等級資料)采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)疾病及相關(guān)因素 278例患者中，以呼吸系統(tǒng)疾病為基礎(chǔ)疾病最常見，其中慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的患者63例(占22.7%)，重癥肺炎49例(17.6%)；其次為高血壓62例(22.3%)，糖尿病47例(16.9%)，惡性腫瘤40例(14.4%)，腎功能不全36例(12.9%)。所有患者均存在真菌感染高危因素，其中有264例(95.0%)長期使用廣譜抗生素；151例(54.3%)使用糖皮質(zhì)激素；142例(51.1%)留置各類導(dǎo)管；111例(39.9%)長期入住ICU；142例(51.1%)行機(jī)械通氣，其中包括72例(25.9%)行氣管插管。

2.2 真菌病原學(xué)的菌種分布 278例患者均進(jìn)行了病原學(xué)檢查，其中164例患者的各種標(biāo)本中共培養(yǎng)出315株致病真菌，其中念珠菌279株(88.6%)，曲霉菌11株(占3.5%)。念珠菌中白色念珠菌186株(66.7%)，熱帶念珠菌46株(16.5%)，光滑念珠菌39株(14.0%)(見表1)。

2.3 抗真菌藥的應(yīng)用情況 在278例患者中，207例進(jìn)行了抗真菌治療，抗真菌藥使用率為74.5%。其中預(yù)防性治療0例，經(jīng)驗性治療190例，先發(fā)治療13例，目標(biāo)治療4例。使用抗真菌藥涉及3大類別的6個品種，共284例次(見表2)。

表1 真菌病原學(xué)的菌種分布

注：*其他：包括膿汁1例，分泌物2例；#其他：包括阿薩希毛孢子菌17例，葡萄牙假絲酵母菌3例，毛霉菌3例，廉孢菌1例，新型隱球菌1例

表2 207例抗真菌治療患者的抗真菌藥應(yīng)用情況

注：例次為每種藥物應(yīng)用1次，為1例次

2.4 真菌陽性患者的預(yù)后情況 278例患者中，有164例為真菌陽性(真菌培養(yǎng)獲得)的患者，其中有93例患者應(yīng)用抗真菌藥，71例患者未應(yīng)用抗真菌藥。應(yīng)用抗真菌藥和未應(yīng)用抗真菌藥的兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且在預(yù)后間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。而在71例真菌陽性但未進(jìn)行抗真菌治療的患者中，通過對比有臨床表現(xiàn)組和無臨床表現(xiàn)組發(fā)現(xiàn)，兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而在預(yù)后間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.5 經(jīng)驗性使用抗真菌藥的患者的預(yù)后情況 在207例使用抗真菌藥的患者中，其中有190例(91.8%)患者為經(jīng)驗性治療，包括在治療過程中，最終證實真菌陽性的患者76例，真菌學(xué)陰性的患者114例。通過對經(jīng)驗性治療的真菌陽性和陰性患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),且在預(yù)后間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表5)。

為了進(jìn)一步探討經(jīng)驗性抗真菌治療在臨床上的意義，將207例使用抗真菌藥的患者中的190例查到真菌前開始治療(即經(jīng)驗性治療)的患者與17例查到真菌后開始治療(即先發(fā)治療13例和目標(biāo)治療4例)的患者也進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且在預(yù)后間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表6)。

表3 使用與未用抗真菌藥的真菌陽性患者一般情況及預(yù)后比較

注：*為Z值，余檢驗統(tǒng)計量值為χ2值；AECOPD=慢性阻塞性肺疾病急性加重期

表4 有、無臨床表現(xiàn)的真菌陽性但未使用抗真菌藥患者一般情況及預(yù)后比較

注：*為Z值，余檢驗統(tǒng)計量值為χ2值

表5 真菌陽性與陰性的經(jīng)驗性治療患者一般情況及預(yù)后比較

注：*為Z值，余檢驗統(tǒng)計量值為χ2值

表6 經(jīng)驗性治療與先發(fā)和目標(biāo)治療患者一般情況及預(yù)后比較

注：*為Z值，余檢驗統(tǒng)計量值為χ2值

3 討論

本研究所有患者均合并多種基礎(chǔ)疾病，其中以AECOPD(22.7%)為主的呼吸系統(tǒng)疾病最為常見，與多數(shù)文獻(xiàn)報道一致[4]。真菌感染多為機(jī)會性感染，常好發(fā)于免疫力低下的患者。AECOPD患者大多年齡偏高，營養(yǎng)不良，導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，引起肺部反復(fù)感染，破壞機(jī)體解剖防御屏障的完整性，使患者易患真菌感染。并且AECOPD的患者多需長期、反復(fù)應(yīng)用抗生素和糖皮質(zhì)激素控制病情，這無疑會抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)，繼而引發(fā)真菌感染。除此之外，AECOPD患者大多因為痰多而需吸痰處理，甚至需要?dú)夤懿骞?、氣管切開、機(jī)械通氣、留置導(dǎo)尿等侵襲性操作的輔助治療，這不僅破壞了人體完整的解剖屏障，還為真菌侵入人體提供了便捷途徑，繼發(fā)真菌感染的危險性進(jìn)一步增加。而高血壓、糖尿病和惡性腫瘤的患者大多免疫力低下，尤其是糖尿病患者體內(nèi)的高糖環(huán)境還為真菌的生長提供了有利的條件，因此也易患真菌感染。

真菌感染的發(fā)病率逐漸增加，真菌感染的治療難度也較前明顯增加。一方面歸因于真菌致病菌種構(gòu)成的改變。在278例患者中，念珠菌屬(88.6%)為主要的致病菌，其中白色念珠菌占66.7%，較國外的一項研究得出的數(shù)據(jù)(約50%)偏高[5]。其原因可能與患者的構(gòu)成和標(biāo)本來源不同有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)非白色念珠菌如熱帶念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌等也較前增多,與相關(guān)文獻(xiàn)報道一致[6]。其原因除與患者的構(gòu)成和標(biāo)本來源不同有關(guān)以外，可能還與抗真菌藥的使用增多和各種侵襲性操作增多有關(guān)。對于非中性粒細(xì)胞缺乏的侵襲性念珠菌感染的患者而言，美國感染病學(xué)會(IDSA)2009指南[7]推薦選用氟康唑或棘白菌素類作為初始治療。本研究對抗真菌藥使用情況分析后發(fā)現(xiàn)，目前臨床上主要使用的抗真菌藥以唑類藥物為主(67.6%)，尤其是氟康唑(47.2%)的應(yīng)用最多。因此，本研究結(jié)果支持非白色念珠菌的增多可能與唑類藥物應(yīng)用較廣泛有一定關(guān)系的觀點(diǎn)。而光滑念珠菌和克柔念珠菌對氟康唑的耐藥率卻較高，這無疑增加了臨床治療難度。

MICU患者罹患真菌感染后死亡的危險明顯增加。Montagna等[8]的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，其病死率高達(dá)61.5%。雖大多死于基礎(chǔ)疾病，但真菌感染卻加速了患者病情進(jìn)展，導(dǎo)致患者的死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，早期經(jīng)驗性治療雖然有引發(fā)過度治療和住院費(fèi)用增加的風(fēng)險，但是卻可以抑制病情的惡化，降低病死率[9]。因此對于MICU具有真菌感染高危因素的患者，早期識別真菌感染的跡象，盡早經(jīng)驗性治療是改善患者預(yù)后、降低病死率的關(guān)鍵。

本研究164例真菌陽性的患者中，93例患者進(jìn)行了抗真菌治療，其死亡率為35.5%(33例)，與其余71例未進(jìn)行抗真菌治療的患者的死亡率(23.9%)相比，無統(tǒng)計學(xué)差異。這說明并非所有真菌陽性的患者都應(yīng)進(jìn)行抗真菌治療。然而，本研究中的標(biāo)本來源以呼吸道、泌尿道、腸道標(biāo)本為主，而這些部位是真菌常見的定植部位，說明對于來源于有真菌定植部位的標(biāo)本單純真菌培養(yǎng)陽性的患者而言，是否進(jìn)行抗真菌治療要結(jié)合臨床。本研究發(fā)現(xiàn)，在71例真菌陽性但未進(jìn)行抗真菌治療的患者中，有37例患者因沒有相應(yīng)的真菌感染臨床表現(xiàn)而未進(jìn)行治療，卻僅有3例(8.1%)患者死亡，明顯低于有臨床表現(xiàn)而未進(jìn)行治療者(死亡14例，41.2%)，進(jìn)一步表明對于MICU的患者而言，除了具有高危因素和病原學(xué)依據(jù)之外，患者的臨床表現(xiàn)是決定是否進(jìn)行抗真菌治療的主要依據(jù)，也是鑒別真菌定植與真菌感染的關(guān)鍵。

近年來，臨床上常用的真菌檢測方法仍為真菌涂片和真菌培養(yǎng)。真菌涂片所需時間雖然短，但是陽性率較低且特異性差，大多可見孢子和菌絲，臨床意義較小。而真菌培養(yǎng)耗時長，且培養(yǎng)陽性率低，有數(shù)據(jù)顯示真菌血培養(yǎng)的陽性率<50%[5]。在71例真菌陽性但未進(jìn)行抗真菌治療而死亡的17例患者中，有6例患者因等待真菌結(jié)果而未進(jìn)行治療，最終導(dǎo)致患者死亡。通過分析其臨床資料發(fā)現(xiàn)，這6例患者基礎(chǔ)疾病相比其他患者較重，均留置多種導(dǎo)管，并行氣管插管和機(jī)械通氣等治療。患者雖有真菌感染相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但因無法斷定是否由真菌引發(fā)的感染，而選擇等待病原學(xué)結(jié)果回報后才決定是否用藥，最終錯過了最佳治療時機(jī)，導(dǎo)致了患者死亡。除此之外，還可能延長患者的住院時間，增加患者的住院費(fèi)用[9]。由此可見，對于具有真菌感染高危因素的重癥患者而言，不能過分依賴病原學(xué)結(jié)果，應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)開始早期經(jīng)驗性治療。

在207例使用抗真菌藥物的患者中，其中有190例(91.8%)患者為經(jīng)驗性治療，包括在治療過程中，最終證實真菌陽性的患者76例，真菌學(xué)陰性的患者114例。通過對經(jīng)驗性治療的真菌陽性和陰性兩組患者的預(yù)后進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)對于經(jīng)驗性治療的患者而言，真菌陽性與否，患者的預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)差異。說明無論真菌學(xué)檢查是否陽性，一旦患者具有真菌感染的高危因素和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，在排除其他病原體引起的病變之后，都應(yīng)該積極進(jìn)行經(jīng)驗性抗真菌治療。為了進(jìn)一步探討經(jīng)驗性抗真菌治療在臨床上的意義，本研究還比較了190例查到真菌前開始治療(即經(jīng)驗性治療)的患者與17例查到真菌后開始治療(即先發(fā)治療13例和目標(biāo)治療4例)的患者的預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)，查到真菌前、后開始治療對兩組患者的預(yù)后的影響無統(tǒng)計學(xué)差異。這表明早期經(jīng)驗性抗真菌治療與其他治療方式一樣對患者的預(yù)后影響具有重要的意義。與相關(guān)研究報道一致[10]，也從一個側(cè)面說明對于重癥患者而言，對于改善患者預(yù)后、降低死亡率，經(jīng)驗性抗真菌治療較先發(fā)和目標(biāo)治療更有臨床意義。

總之，對于具有真菌感染高危因素的重癥患者而言，不應(yīng)過分依賴病原學(xué)結(jié)果，應(yīng)以患者是否具有真菌感染相應(yīng)的臨床表現(xiàn)作為是否開始抗真菌治療的主要依據(jù)。當(dāng)患者出現(xiàn)真菌感染相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但無真菌學(xué)依據(jù)時，應(yīng)以臨床表現(xiàn)為主，積極進(jìn)行經(jīng)驗性抗真菌治療。但是當(dāng)真菌陽性時，應(yīng)仔細(xì)審視患者是否具有真菌感染相應(yīng)的臨床表現(xiàn)而決定是否開始治療。

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