李艷艷，高連波，田 沈，周 環(huán)，王正則

隨著生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展，對于卒中患者關(guān)注的不僅是肢體功能的康復(fù)，也包括認(rèn)知功能的恢復(fù)，從而提高患者的生活質(zhì)量。研究證明，頸動脈狹窄是卒中發(fā)生的主要原因之一[1]，同時(shí)也是認(rèn)知功能受損的危險(xiǎn)因素[2-3]。對于不同程度的頸動脈狹窄患者干預(yù)措施不同，所以臨床結(jié)局也不盡相同，其認(rèn)知功能的改變狀況也隨之受到影響。本研究旨在觀察不同程度頸動脈狹窄患者認(rèn)知功能的變化情況，并探討支架植入治療、藥物治療對不同程度頸動脈狹窄患者認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) (1)患者均簽署知情同意書；(2)均接受全腦數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查，結(jié)果顯示頸動脈狹窄，且頸動脈血管分布區(qū)未見側(cè)支循環(huán)代償；(3)簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分>24分，無癡呆及其他原因所致的認(rèn)知功能障礙；(4)無精神性疾病及其他心理疾病病史；(5)無新近(3個(gè)月內(nèi))發(fā)生的腦梗死或者腦出血；(6)接受支架植入治療的患者符合支架植入標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)DSA證實(shí)單側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄≥70%，不伴有對側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄或者閉塞；或者50%≤血管狹窄程度<70%，存在臨床癥狀(發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作或者小卒中)，接受規(guī)范藥物治療后仍存在臨床癥狀。

1.2 一般資料 選取2011年12月—2012年12月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的頸動脈狹窄患者51例(病例組)及無頸動脈狹窄患者17例(對照組)。病例組中，男33例，女18例；年齡為40～84歲，平均(65.6±10.7)歲；既往有糖尿病病史36例，高脂血癥35例，高血壓病史31例；受教育年限為2～16年，平均(7.7±3.0)年。根據(jù)單側(cè)頸動脈狹窄率，將病例組患者分為輕度狹窄組(狹窄率為0～50%)、中度狹窄組(狹窄率為51%～70%)、重度狹窄組(狹窄率>70%)。對照組、輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組患者的年齡、女性比例、糖尿病病史、高血壓病史、高脂血癥、受教育年限間有可比性(見表1)。

1.3 方法 所有納入的患者入院后完成相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。輕度狹窄組患者接受藥物治療至少6個(gè)月，即先口服阿司匹林片100 mg/d及氯吡格雷片75 mg/d 1個(gè)月，然后改為氯吡格雷片75 mg/d口服，并且開始即口服他汀類藥物。中度狹窄組和重度狹窄組患者接受支架植入治療，術(shù)前3～5 d口服拜阿司匹林片100 mg/d及氯吡格雷片75 mg/d，局麻下行頸內(nèi)動脈支架植入術(shù)，根據(jù)血管狹窄程度及狹窄長度選擇支架的類型；術(shù)后3 d內(nèi)皮下注射低分子肝素抗凝治療，并口服拜阿司匹林片100 mg/d及氯吡格雷片75 mg/d至少3個(gè)月，然后口服氯吡格雷75 mg/d(或者拜阿司匹林片100 mg/d)，并于術(shù)后開始口服他汀類藥物治療。

表1 4組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data among four groups

注：*為F值

1.4 認(rèn)知功能測定 4組患者均接受認(rèn)知功能測試，包括MMSE、順背測試、連線測試B及韋氏智能量表中的詞匯測試和數(shù)字符號測試，分別評價(jià)患者的整體認(rèn)知功能、記憶力、執(zhí)行能力及注意力、語言能力、視覺-空間能力。

1.5 隨訪 對病例組所有患者進(jìn)行隨訪觀察，隨訪時(shí)間為治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月。隨訪時(shí)評定患者的認(rèn)知功能，記錄隨訪期間腦卒中、死亡時(shí)間及其他嚴(yán)重終點(diǎn)事件。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前認(rèn)知功能比較 4組患者術(shù)前MMSE、順背測試、連線測試B、詞匯測試、數(shù)字符號測試得分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中與對照組比較：輕度狹窄組患者的順背測試、詞匯測試、數(shù)字符號測試得分降低；中度狹窄組患者的順背測試、數(shù)字符號測試得分降低，連線測試B得分升高；重度狹窄組患者的MMSE、順背測試、詞匯測試、數(shù)字符號測試得分降低，連線測試B得分升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2 4組患者術(shù)前認(rèn)知功能比較分)Table 2 Comparison of pre-operation cognitive function among four groups

注：MMSE=簡易智能精神狀態(tài)檢查量表；與對照組比較，*P值分別為0.000、0.002和0.031，△P值均為0.000，▲P值均為0.000

2.2 輕度狹窄組患者藥物治療前后認(rèn)知功能改變情況 輕度狹窄組患者藥物治療前后認(rèn)知功能比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中與治療前比較，治療3個(gè)月、6個(gè)月患者的MMSE、順背測試、詞匯測試、數(shù)字符號測試得分升高，連線測試B得分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與治療1個(gè)月比較，治療3個(gè)月患者的上述5個(gè)指標(biāo)亦改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而治療3個(gè)月與治療6個(gè)月比較，上述5個(gè)指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

Table3 Comparison of cognitive function in patients with mild stenosis before and after drug therapy

MMSE順背測試連線測試B詞匯測試數(shù)字符號測試治療前28 5±1 5 7 1±1 6 118 8±44 7 63 4±9 8 65 6±16 4 治療1周28 4±1 4 7 0±1 4 118 6±45 3 63 5±9 8 65 2±16 1 治療1個(gè)月28 8±1 0 7 4±1 4 117 0±44 4 63 7±9 8 66 6±14 6 治療3個(gè)月29 0±1 0?▲8 5±1 2?▲110 8±41 5?▲67 2±7 9?▲68 9±13 5?▲治療6個(gè)月28 9±1 0△ 8 6±1 0△ 110 0±39 6△ 67 0±7 5△ 68 7±13 3△ F值4 68246 49216 466521 20113 628P值0 002 0 000 0 000 0 000 0 000

注：與治療前比較，*P值分別為0.029、0.000、0.000、0.000、0.001，△P值分別為0.046、0.000、0.001、0.001、0.005；與治療1個(gè)月比較，▲P值分別為0.042、0.000、0.000、0.000、0.000

2.3 中度狹窄組患者支架植入治療前后認(rèn)知功能改變情況 中度狹窄組患者支架植入治療前后認(rèn)知功能比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中與治療前比較，治療后1個(gè)月患者的順背測試、詞匯測試得分升高，連線測試B得分降低，而治療后3個(gè)月、6個(gè)月患者認(rèn)知功能的5個(gè)指標(biāo)均改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與治療后1個(gè)月比較，治療后3個(gè)月患者的認(rèn)知功能5個(gè)指標(biāo)亦改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后3個(gè)月與治療后6個(gè)月比較，認(rèn)知功能的5個(gè)指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

Table4 Comparison of cognitive function in patients with moderate stenosis before and after stenting

MMSE順背測試連線測試B詞匯測試數(shù)字符號測試治療前27 9±1 8 6 5±1 4 171 7±44 9 67 9±9 8 54 7±18 9 治療后1周27 7±1 3 6 6±0 9 170 7±42 4 67 8±9 1 53 9±18 1 治療后1個(gè)月28 3±1 2 7 6±1 0? 163 5±43 2? 69 5±8 5? 56 5±16 8 治療后3個(gè)月28 7±1 0△☆8 3±0 8△☆153 2±42 1△☆70 7±8 0△☆58 1±15 8△☆治療后6個(gè)月28 9±0 7▲ 8 5±0 8▲ 152 1±41 8▲ 70 5±7 5▲ 57 9±15 8▲ F值12 2146 0063 38815 31210 683P值 0 000 0 000 0 000 0 000 0 000

注：與治療前比較，*P值分別為0.000、0.000、0.005，△P值分別為0.004、0.000、0.000、0.000、0.010，▲P值分別為0.004、0.000、0.000、0.005、0.019；與治療后1個(gè)月比較，☆P值分別為0.014、0.000、0.000、0.007、0.000

2.4 重度狹窄組患者支架植入治療前后認(rèn)知功能改變情況 重度狹窄組患者支架植入治療前后認(rèn)知功能比較，MMSE、順背測試、連線測試B的得分間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中與治療前比較，治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月患者的MMSE、順背測試得分升高，連線測試B得分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與治療后1個(gè)月比較，治療后3個(gè)月患者的上述3個(gè)指標(biāo)亦改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后3個(gè)月與治療后6個(gè)月比較，認(rèn)知功能的5個(gè)指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表5)。

Table5 Comparison of cognitive function in patients with severe stenosis before and after stenting

MMSE順背測試連線測試B詞匯測試數(shù)字符號測試治療前26 2±1 7 6 6±1 3 201 0±60 6 60 2±12 845 2±16 6治療后1周26 1±1 2 6 6±0 9 199 8±58 4 59 8±12 445 9±15 4治療后1個(gè)月26 9±1 1? 7 6±1 2? 185 2±57 3? 60 5±12 546 2±14 7治療后3個(gè)月27 9±0 9△☆8 2±1 1△☆172 7±54 1△☆60 6±12 746 2±14 1治療后6個(gè)月28 1±0 8▲ 8 4±0 9▲ 170 9±52 9▲ 60 6±12 846 4±14 7F值34 07346 596122 7390 010 02P值 0 000 0 000 0 0001 0001 000

注：與治療前比較，*P值分別為0.011、0.000、0.000，△P值均為0.000，▲P值均為0.000；與治療后1個(gè)月比較，☆P值分別為0.000、0.001、0.000

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與無頸動脈狹窄患者比較，存在頸動脈狹窄的患者認(rèn)知功能受損，且頸動脈狹窄程度不同，累及的認(rèn)知功能領(lǐng)域亦不同，如輕度狹窄者順背測試、詞匯測試、數(shù)字符號測試得分降低；中度狹窄者順背測試、數(shù)字符號測試得分降低，連線測試B得分升高；重度狹窄者認(rèn)知功能各指標(biāo)均有改變。提示輕度狹窄者的記憶力、語言能力、視覺-空間能力受損；中度狹窄者的記憶力、視覺-空間能力、執(zhí)行能力及注意力受損；而重度狹窄者的所有認(rèn)知功能均受損。Casas-Hernanz等[5]研究結(jié)果同樣證實(shí)認(rèn)知功能受損程度與血管狹窄程度有關(guān)。為何只有重度頸動脈狹窄患者才會出現(xiàn)總體認(rèn)知功能明顯受損，而輕中度患者的總體認(rèn)知功能并沒有受損？分析原因，可能是由于頸動脈狹窄所致認(rèn)知功能障礙與顱內(nèi)灌注水平下降有關(guān)[6-7]，長期的腦血流低灌注會導(dǎo)致能量代謝障礙，最終會影響神經(jīng)遞質(zhì)的改變，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。而頸動脈狹窄程度越高，顱內(nèi)灌注水平下降越明顯，因此認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重。重度頸動脈狹窄患者腦代謝受累嚴(yán)重，各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域均受到不同程度損傷，導(dǎo)致整體認(rèn)知功能明顯下降。

頸動脈狹窄的治療可以采用藥物治療和頸動脈支架植入治療。但是關(guān)于支架植入治療對認(rèn)知功能的影響目前結(jié)論并不一致。有研究顯示支架植入治療后患者的認(rèn)知功能改善[8-11]，而有的研究卻發(fā)現(xiàn)支架植入治療后患者的認(rèn)知功能下降[12-16]。本研究結(jié)果顯示，藥物治療可以改善輕度頸動脈狹窄患者的認(rèn)知功能，對于有臨床癥狀的中度頸動脈狹窄患者及重度頸動脈狹窄患者，支架植入治療也可以改善這部分患者的認(rèn)知功能。而重度頸動脈狹窄患者的詞匯測試、數(shù)字符號測試得分在支架植入治療前后均無改善，這可能是因?yàn)殚L期的腦灌注不足已經(jīng)對部分認(rèn)知功能產(chǎn)生了不可逆的損害，雖然頸動脈支架植入治療后顱內(nèi)灌注水平得到明顯改善，但由于腦神經(jīng)元不可再生的生理特點(diǎn)，從而無法完全緩解受損的部分認(rèn)知功能，這也提示應(yīng)該早期、積極干預(yù)頸動脈狹窄，尤其是重度頸動脈狹窄。

在為期6個(gè)月的隨訪期內(nèi)：輕度狹窄組患者在接受藥物治療3個(gè)月時(shí)認(rèn)知功能得到改善，在治療3個(gè)月到6個(gè)月時(shí)患者的認(rèn)知功能無變化；中度及重度狹窄組患者在接受頸動脈支架植入治療后1個(gè)月認(rèn)知功能開始改善，治療后1個(gè)月到3個(gè)月隨著時(shí)間的延長認(rèn)知功能改善越明顯，而在治療后3個(gè)月到6個(gè)月認(rèn)知功能無改善。頸動脈支架的植入結(jié)束了頸動脈狹窄導(dǎo)致的腦血流灌注不足，減輕了缺血缺氧對神經(jīng)元的損傷，從而改善了認(rèn)知功能；同時(shí)頸動脈支架植入術(shù)有效預(yù)防了卒中的再發(fā)，避免了卒中再發(fā)導(dǎo)致的認(rèn)知功能的惡化。頸動脈支架植入術(shù)后，全腦血流動力學(xué)變化經(jīng)歷了由一個(gè)平衡打破到另一個(gè)平衡重新建立的復(fù)雜過程，全腦血流量在一定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到一種平衡，血流量不再發(fā)生變化，認(rèn)知功能的改變達(dá)到了一個(gè)平衡[17]。

目前對于認(rèn)知功能障礙的病因、發(fā)病機(jī)制還了解甚少，但其發(fā)展為癡呆的概率卻較高。一旦進(jìn)展為癡呆，則患者的生存質(zhì)量較低，存活率下降，預(yù)后較差。因此，對于存在頸動脈狹窄的患者，應(yīng)積極早期干預(yù)，在避免發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)功能損害事件的同時(shí)，挽救認(rèn)知功能，避免更嚴(yán)重的癡呆事件的發(fā)生，從而改善生存質(zhì)量，延長壽命。

由于本研究納入的樣本量較小，未來需要大規(guī)模、隨機(jī)、對照研究來進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果；還需要進(jìn)一步完善頸動脈支架植入治療前及治療后灌注水平的量化研究，從而進(jìn)一步探討腦灌注與認(rèn)知功能的關(guān)系。

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