錢白音，李 娜，袁琦文，杜 藝

IgA腎病是最常見的腎小球腎炎，也是導(dǎo)致慢性腎衰竭的最主要原發(fā)性腎病[1]，多達(dá)40%的IgA腎病患者最終發(fā)展為終末期腎病[2]，因此，尋求有效阻止或延緩IgA腎病病情進(jìn)程的方法意義重大。有研究表明,IgA腎病與炎癥免疫反應(yīng)關(guān)系密切[3]。本研究擬從臨床水平,通過檢測IgA腎病腎功能正常患者血漿褪黑素及尿液單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)水平，探討褪黑素與IgA腎病的關(guān)系,為褪黑素用于IgA腎病的治療尋找理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年9月—2012年5月本院及合作醫(yī)院腎內(nèi)科收治的腎功能正常的IgA腎病患者48例,其中男26例，女22例；年齡12～54歲，平均33.3歲；均經(jīng)臨床、腎活檢明確診斷并已排除紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、乙肝相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性腎炎患者。依據(jù)小管間質(zhì)病變程度分為小管間質(zhì)基本正常組(27例)和小管間質(zhì)明顯病變組(間質(zhì)纖維化或小管萎縮，散在或彌漫炎性細(xì)胞浸潤,21例)。對照組：選取同時期本院及合作醫(yī)院尿檢、血清肌酐和尿素氮均正常的體檢健康者22例，其中男7例，女15例；年齡22～57歲，平均年齡37.2歲。經(jīng)詢問病史和體檢排除腎臟疾病及感染性疾病等。

1.2 標(biāo)本收集 為減少光線和生物節(jié)律對血漿褪黑素水平的影響,3組受試者均在清晨空腹抽取肘靜脈血3 ml,血標(biāo)本均裝入經(jīng)EDTA抗凝的試管,立即3 000 r/min離心10 min(離心半徑65 mm),分離血漿,分裝在Eppendorf管中,- 20 ℃凍存待測。收集IgA腎病患者腎活檢當(dāng)天及對照組受試者晨起清潔中段尿10 ml,3 000 r/min離心5 min(離心半徑65 mm)，取上清液5 ml,-20 ℃冰箱凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.3 標(biāo)本測定 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血漿褪黑素和尿液MCP-1水平。ELISA試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司,嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 褪黑素水平比較 IgA腎病患者血漿褪黑素水平為(64.05±29.23)ng/L,低于對照組的(80.54±35.12)ng/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.06，P<0.05)。IgA腎病患者小管間質(zhì)明顯病變組血漿褪黑素水平為(53.39±30.00)ng/L,低于小管間質(zhì)基本正常組的(72.34±26.26)ng/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.33，P<0.05)。

2.2 尿液MCP-1水平比較 IgA腎病患者尿液MCP-1水平為(40.27±24.22)ng/L,高于對照組的(26.86±8.18)ng/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.43,P<0.05)。IgA腎病患者小管間質(zhì)明顯病變組尿液MCP-1水平為(50.53±31.05)ng/L,高于小管間質(zhì)基本正常組的(32.30±12.94)ng/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.53，P<0.05)。

2.3 相關(guān)性分析 IgA腎病患者血漿褪黑素與尿液MCP-1水平間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r= -0.363，P<0.05，見圖1)。

圖1 IgA腎病患者血漿褪黑素與尿液MCP-1的相關(guān)性分析

Figure1 Correlation between blood plasma melatonin and urine MCP-1

3 討論

IgA腎病是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，我國IgA腎病約占原發(fā)性腎小球疾病的45%[4-6]。最早發(fā)現(xiàn)此病時,認(rèn)為該病預(yù)后良好。近年研究發(fā)現(xiàn),約20%的IgA腎病患者在10年內(nèi)進(jìn)入終末期腎病[7]。為此,學(xué)者們進(jìn)行了大量研究,但I(xiàn)gA腎病發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確[8]。研究表明,腎小管間質(zhì)損傷在IgA腎病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[9],與肌酐清除率、腎功能不全程度緊密相關(guān)[10]，且決定著IgA腎病腎功能損害的進(jìn)展程度[11],部分腎間質(zhì)損害嚴(yán)重而腎小球損害程度較輕患者的預(yù)后較差[12]。大量研究指出，IgA腎病腎小管間質(zhì)損傷與炎癥免疫反應(yīng)失調(diào)關(guān)系密切,細(xì)胞因子參與了免疫及炎癥損害進(jìn)程[9]。MCP-1屬趨化因子C-C亞家族，正常腎組織僅表達(dá)和分泌微量的MCP-1[13]，炎癥時其表達(dá)和分泌明顯增加。其主要功能是趨化和激活單核/巨噬細(xì)胞[14]，單核/巨噬細(xì)胞通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子β促進(jìn)腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化,成為不良預(yù)后的影響因素之一。

褪黑素的分泌具有晝夜節(jié)律,具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、調(diào)節(jié)睡眠、調(diào)節(jié)生物節(jié)律、抗腫瘤、抗衰老等廣泛的生物活性。褪黑素對MCP-1等多種細(xì)胞因子有調(diào)節(jié)作用[15]，可減少單核/巨噬細(xì)胞在腎臟的浸潤[16]。大量研究表明，褪黑素通過炎癥免疫調(diào)節(jié)等功能對慢性腎衰竭[17]及重癥急性胰腺炎并發(fā)腎損傷[18]等多種腎臟疾病具有腎臟保護(hù)作用。此外,褪黑素還具有良好的脂溶性和水溶性,易透過人體生理屏障,對人無不良反應(yīng)。

本研究表明,IgA腎病腎功能正?；颊哐獫{褪黑素水平明顯低于對照組，IgA腎病小管間質(zhì)明顯病變患者血漿褪黑素水平明顯低于IgA腎病小管間質(zhì)基本正?；颊摺１狙芯縄gA患者腎功能均正常，排除了因排泄障礙所致的血漿褪黑素水平改變。褪黑素水平的降低必將削弱其作用,從而使機(jī)體處于一種失衡狀態(tài),引起炎癥免疫反應(yīng)失調(diào)等損害。本研究顯示，對照組血漿褪黑素水平高于IgA腎病患者，小管間質(zhì)基本正?；颊吒哂谛」荛g質(zhì)明顯病變患者，而尿液MCP-1水平則相反。同時，血漿褪黑素與尿液MCP-1水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明隨著血漿褪黑素水平的降低,尿液MCP-1水平逐漸升高；血漿褪黑素水平越高,尿液MCP-1水平越低，提示褪黑素可能通過調(diào)節(jié)腎臟MCP-1的表達(dá)和分泌而有效減少MCP-1趨化和激活單核/巨噬細(xì)胞，進(jìn)而減少腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化，從而對IgA腎病進(jìn)展具有一定的延緩或阻止作用。推測血漿褪黑素水平的降低引起炎癥免疫反應(yīng)失調(diào),導(dǎo)致腎臟表達(dá)和分泌MCP-1增加，進(jìn)而參與了IgA腎病的進(jìn)展。

總之，補充外源性褪黑素保持血漿褪黑素水平的穩(wěn)定，從炎癥免疫方面延緩/阻止病情進(jìn)展，是治療IgA腎病的一個有潛力的新途徑。但本研究的例數(shù)較少、觀察時間較短，IgA腎病與血漿褪黑素的關(guān)系有待進(jìn)一步的臨床研究證實。

1 Parinyasiri U,Ong-Ajyooth L,Parichatikanond P,et al.Effect of fish oil on oxidative stress,lipid profile and renal function in IgA nephropathy[J].J Med Assoc Thai，2004，87(2):143-149.

2 Walsh M,Sar A,Lee D,et al.Histopathologic features aid in predicting risk for progression of IgA nephropathy[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010,5(3):425-430.

3 Daha NA,Banda NK,Roos A,et al.Complement activation by( auto-)antibodies[J].Mol Immunol，2011,48(14):1656-1665.

4 樂偉波，梁少珊，鄧康平,等.1126例中國漢族成人IgA腎病患者的長期預(yù)后及危險因素分析[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2011,20(2):101-108.

5 白會玲，陳麗輝.通絡(luò)祛濕法治療70例IgA腎病臨床觀察[J].臨床薈萃，2012，27(17)：1540-1542.

6 地里木拉提·阿不都拉，吐爾遜娜依·玉山，劉建.IgA腎病血尿誤診為尿路感染血尿三例分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(1)：171.

7 Cai GY，Chen XM.Immunoglobulin A nephropathy in China:progress and challenges[J].Am J Nephrol,2009,30(3):268-273.

8 Maeng YI,Kim MK,Park JB,et al.Glomerular and tubular C4d depositions in IgA nephropathy:relations with histopathology and with albuminuria[J].Int J Clin Exp Pathol,2013,6(5):904-910.

9 Nangaku M.Mechanisms of tubulointerstitial injury in the kidney:final common pathways to end-stage renal failure[J].Intern Med，2004，43(1):9-17.

10 Kostadinova-Kunovska S,Petrusevska G,Jovanovic R,et al.Histomorphometric analysis of fibrosis in the renal interstitial compartment[J].Prilozi，2005，26(1):51-59.

11 Rougier JP,Ronco P.Pathogenesis of immune glomerulonephritis[J].Rev Prat，2003，53(18):1998-2004.

12 賈曉媛，王偉銘.IgA 腎病的治療進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2012，32(3) :361-365.

13 Tam KY，Leung JC，Chan LY，et al.Macromolecular IgA1 taken from patients with familial IgA nephropathy or their asymptomatic relatives have higher reactivity tomesangial cells in vitro[J].Kidney Int，2009，75(12):1330-1339.

14 Stangou M，Alexopoulos E，Papagianni A，et al.Urinary levels of epidermal growth factor，interleukin-6 and monocyte chemoattractant protein-1 may act as predictor markers of renal function outcome in immunoglbulin A nephropathy[J].Nephrology(Carlton)，2009，14( 6):613-620.

15 Carrillo-Vico A,Lardone PJ,Naji L,et al.Beneficial pleiotropic actions of melatonin in an experimental model of septic shock in mice:regulation of pro-/anti-inflammatory cytokine network,protection against oxidative damage and anti-apoptotic effects[J].J Pineal Res，2005，39(4):400-408.

16 Nava M,Quiroz Y,Vaziri N,et al.Melatonin reduces renal interstitial inflammation and improves hypertension in spontaneously hypertensive rats[J].Am J Physiol Renal Physiol，2003，284(3):F447-F454.

17 沈延春,周丹,庹新蘭,等.褪黑素對5/6腎切除大鼠殘腎炎癥反應(yīng)的抑制作用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2010,29(12):1549-1551.

18 楊慧瑩,蘇娟,唐國都,等.Ghrelin 在重癥急性胰腺炎并發(fā)腎損傷中的作用[J].廣西醫(yī)學(xué),2010,32(7):759-762.