李艷玲，張星光，陳 彬，張 琨

近年來，隨著人們生活水平的提高，我國糖尿病患病率迅速增加。研究顯示，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑維格列汀作為一種新型的降血糖藥物，在有效控制血糖同時，能夠減少胰島β細(xì)胞的凋亡[1]。目前公認(rèn)二甲雙胍是治療新診斷2型糖尿病的首選藥物[2]。本研究應(yīng)用維格列汀對新診斷2型糖尿病患者進(jìn)行治療，探討維格列汀對其的療效及對血糖波動的影響，并與二甲雙胍進(jìn)行比較研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2012年3月—2013年8月在北京軍區(qū)總醫(yī)院住院的新診斷2型糖尿病患者68例，年齡27～70歲。2型糖尿病的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初次診斷2型糖尿病，符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)近3個月內(nèi)飲食、運(yùn)動規(guī)律，生活中無影響精神情緒的重大事件發(fā)生；(3)近2個月內(nèi)血壓控制平穩(wěn)；(4)血生化中肝腎功能指標(biāo)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠及準(zhǔn)備妊娠婦女；(2)絕經(jīng)后婦女使用雌激素等藥物者；(3)伴有高眼壓病、血管閉塞性脈管炎、多發(fā)性大動脈炎、系統(tǒng)性硬結(jié)病(非糖尿病引起的血管疾病)等影響血管內(nèi)皮功能等疾病者；(4)近1個月內(nèi)發(fā)生過急性冠脈綜合征、急性腦損害及其他急癥者；(5)合并嚴(yán)重肝腎功能不全者。按照患者就診時間順序編號，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為兩組：二甲雙胍組35例，其中男28例，女7例，平均年齡(44±8)歲；維格列汀組33例，其中男24例，女9例，平均年齡(45±9)歲。兩組的年齡、性別間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均給予常規(guī)的飲食及運(yùn)動治療，在此基礎(chǔ)上，二甲雙胍組給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H22023370，批號LT1201073)0.5 g，3次/d；維格列汀組給予維格列汀(諾華制藥生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊證號H20110358，批號20121109)50 mg，2次/d，共治療12周。

1.3 效果評價指標(biāo)

1.3.1 血糖監(jiān)測指標(biāo) 血糖監(jiān)測指標(biāo)包括空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)。FPG和2 hPG采用葡萄糖氧化酶法測定，HbA1c采用低壓液相色譜法經(jīng)DiaSTAT糖化血紅蛋白分析儀(美國Bio-Rad公司)測定。于治療前和治療12周后采血，采血及標(biāo)本均由專門人員負(fù)責(zé)，所有血液標(biāo)本在采集后半小時內(nèi)送檢。進(jìn)餐均采用75 g方便面(不放油料包)。

1.3.2 動態(tài)血糖監(jiān)測 對所有研究對象應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS，美國美敦力公司)進(jìn)行連續(xù)72 h血糖監(jiān)測，CGMS感應(yīng)探頭置于受試者腹部皮下，每5 min記錄1次組織間液葡萄糖濃度。監(jiān)測期間患者飲食情況與以往基本一致，降糖方案不變，每天正確輸入4次指尖血參比血糖，兩次輸入的時間間隔不超過12 h。記錄血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、日內(nèi)平均血糖波動幅度(MAGE)、血糖波動最大幅度(LAGE)、平均餐后血糖波動幅度(MPPGE)。

1.3.3 不良反應(yīng)觀察 整個治療過程中，觀察兩組患者低血糖發(fā)生次數(shù)及惡心、腹部不適等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖監(jiān)測指標(biāo)比較 兩組治療前FPG、2 hPG、HbA1c各項指標(biāo)間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后以上各項指標(biāo)間差異亦均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FPG、2 hPG、HbA1c與本組治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組治療后動態(tài)血糖監(jiān)測指標(biāo)比較 兩組治療后MAGE、LAGE、SDBG、MPPGE各項指標(biāo)間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表1 兩組治療前后血糖監(jiān)測指標(biāo)的比較

注：FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白；與本組治療前比較，*P<0.05

Table2 Comparison of glucose monitoring indicators between two groups after treatment

組別例數(shù)MAGELAGESDBGMPPGE二甲雙胍組3531±0687±1923±0824±13維格列汀組3332±0789±1822±0723±15t值-0332-041103770282P值 0446 036504100621

注：SDBG=血糖標(biāo)準(zhǔn)差，MAGE=日內(nèi)平均血糖波動幅度，LAGE=血糖波動最大幅度，MPPGE=平均餐后血糖波動幅度

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組均未出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。二甲雙胍組發(fā)生腹部不適7例，惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.7%(9/35)；維格列汀組腹部不適2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.1%(2/33)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.840，P=0.018)。

3 討論

近年來隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活水平的不斷提高，我國糖尿病的患病率不斷增加。有研究表明，我國糖尿病患病率已經(jīng)達(dá)到9.7%[3]，嚴(yán)重影響人們的健康和生活質(zhì)量。胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的主要原因。二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選用藥，主要通過抑制肝糖原異生，促進(jìn)外周組織對葡萄糖的利用，改善胰島素抵抗進(jìn)而降低血糖水平。

DPP-4抑制劑作為一類新藥，近年來應(yīng)用越來越廣泛，這類藥物對血糖具有雙向調(diào)節(jié)作用。維格列汀是一種高選擇性DPP-4抑制劑，通過與DPP-4受體結(jié)合形成DPP-4復(fù)合物來抑制DPP-4的活性，進(jìn)而使體內(nèi)活性胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平升高，以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素，在高血糖的情況下，還通過調(diào)節(jié)胰島α細(xì)胞，降低胰高血糖素的分泌[1]，使血糖達(dá)到良好的控制，同時不引起低血糖的發(fā)生。維格列汀降血糖效果較為顯著。目前研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，維格列汀單藥可使HbA1c降低0.7%～1.4%，這種作用在血糖控制不佳的患者、HbA1c大于8%的患者中更為明顯[4]。

糖尿病控制并發(fā)癥試驗(DCCT)[5]和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[6]證實(shí)，嚴(yán)格控制血糖使之達(dá)到或接近理想水平是預(yù)防和減少糖尿病各種并發(fā)癥的首要基本措施。HbA1c反映2～3個月的平均血糖水平，長期以來作為衡量血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)。但研究表明，良好的HbA1c控制并不能完全降低糖尿病大血管病變的風(fēng)險[7]。血糖波動相比持續(xù)性高血糖更容易引發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生[8]。眾多研究表明，HbA1c的良好控制不能代表有效降低血糖波動，血管并發(fā)癥風(fēng)險并未減低[9-10]。而且，2型糖尿病患者體內(nèi)的血糖波動水平可能會加重血管的動脈粥樣硬化程度[11]，造成靶器官的損傷[12]，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生[13-14]，并影響其預(yù)后[15]。

本研究結(jié)果顯示，維格列汀單藥應(yīng)用與二甲雙胍單藥相比較，無論是FPG、2 hPG還是HbA1c水平，兩者均無差異，說明了維格列汀具有良好的降血糖療效。研究還顯示，SDBG、MAGE、LAGE及MPPGE反映血糖波動的指標(biāo)，兩組亦均無差異，說明維格列汀與二甲雙胍在控制血糖波動方面具有同樣的效果。

在本研究中，不良反應(yīng)主要為腹部不適、惡心，整個過程中無低血糖和其他不良事件發(fā)生。服用維格列汀的患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于服用二甲雙胍者，說明維格列汀單獨(dú)應(yīng)用耐受性好，維格列汀獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和對胰島α、β細(xì)胞功能雙向調(diào)節(jié)作用是其不發(fā)生低血糖的主要機(jī)制。維格列汀抑制DPP-4活性，使活性GLP-1水平更高，同時對胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞均具有調(diào)節(jié)作用，而且這種調(diào)節(jié)作用具有血糖依賴性，高血糖時可顯著抑制胰高血糖素的分泌，降低血糖；低血糖時，不增加胰島素的分泌，還可升高胰高血糖素水平從而防止低血糖發(fā)生[16]。而且維格列汀的服藥次數(shù)2次/d相比二甲雙胍的3次/d更加方便，更能提高患者治療方面的依從性。因此在不良反應(yīng)和方便性方面維格列汀優(yōu)于二甲雙胍。

本研究觀察時間較短，如果能觀察半年以上甚至更長的時間，可能得出更有說服力的結(jié)論。總之，國際上多個指南將二甲雙胍推薦為2型糖尿病的首選治療藥物，但其胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高，很多患者無法耐受。維格列汀降血糖效果好，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于二甲雙胍，與二甲雙胍聯(lián)用也不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[17]，同時DPP-4抑制劑還具有減少胰島β細(xì)胞凋亡、促進(jìn)β細(xì)胞新生的作用[18]，因此維格列汀為新診斷2型糖尿病提供了新的選擇，具有很好的應(yīng)用價值。

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