唐 彬，鐘 玲

難治性腎病綜合征(RNS)是指激素抵抗、激素依賴或經(jīng)激素治療后好轉(zhuǎn)但半年內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上或1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次以上的腎病綜合征[1]。有報道顯示，RNS患者占腎病綜合征患者的50%，但缺乏有關(guān)RNS的多中心大樣本的流行病學(xué)調(diào)查。日本流行病學(xué)調(diào)查顯示，原發(fā)性腎病綜合征中經(jīng)激素或免疫抑制劑治療6個月無效者所占比例為10%～12%[2]，而基于不同的定義，國內(nèi)RNS發(fā)病率更高。RNS患者長期存在大量蛋白尿、低蛋白血癥、脂質(zhì)代謝紊亂，血漿中大量水分滲入組織間隙導(dǎo)致機體有效循環(huán)血量減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，全身大小動脈脂質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，動脈硬化發(fā)生風(fēng)險增加。本研究通過測定RNS患者動脈硬化指數(shù)(ASI)，并對其進(jìn)行為期1年的隨訪，分析RNS患者ASI變化情況及其影響因素，旨在更好地預(yù)防和控制RNS患者動脈硬化及心腦血管事件的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月—2012年9月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科收治的RNS患者57例和激素敏感性腎病綜合征(SSNS)患者40例，分別作為RNS組和SSNS組。RNS患者均符合王吉耀等編寫的內(nèi)科學(xué)八年制教材腎病綜合征診斷，且經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)以下情況之一：(1)激素抵抗；(2)激素不耐受：因活動性消化系統(tǒng)潰瘍、活動性肝炎、活動性結(jié)核等不能耐受糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)；(3)激素依賴：經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后尿蛋白減少，但在激素減量過程中(尚未達(dá)維持劑量)又復(fù)發(fā)，加大劑量仍有效；(4)反復(fù)發(fā)作：經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后蛋白尿減少但半年內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上或者1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次以上[1]。排除繼發(fā)性腎病綜合征以及合并原發(fā)性高血壓、糖耐量異常、糖尿病、結(jié)締組織疾病、下肢靜脈閉塞性脈管炎者。SSNS患者符合王吉耀等編寫的內(nèi)科學(xué)八年制教材腎病綜合征診斷，且為初次發(fā)作，經(jīng)糖皮質(zhì)激素正規(guī)治療后蛋白尿轉(zhuǎn)陰或明顯減少。排除繼發(fā)性腎病綜合征以及合并原發(fā)性高血壓、糖耐量異常、糖尿病、結(jié)締組織疾病、下肢靜脈閉塞性脈管炎者。另選取同期在本院行體檢健康者40例作為對照組。

1.2 尿液及血生化檢查 受試者入院或體檢當(dāng)日行尿常規(guī)檢查。收集24 h尿液于固定容器，記錄24 h尿液總量，將尿液攪勻，取10 ml做24 h尿蛋白檢查。入院或體檢當(dāng)日22時后禁飲禁食，次日清晨抽取靜脈血3 ml，測量總膽固醇、清蛋白、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、脂蛋白a。

1.3 ASI檢測 受試者入院或體檢當(dāng)日行動脈硬化檢查，采用YF/XGYD2000A動脈硬化檢測儀，購于四川宇峰科技發(fā)展有限公司。受試者取仰臥位，雙手自然放于身體兩側(cè)，將上肢袖帶附于上臂，氣囊中部對準(zhǔn)肱動脈，下肢袖帶附于踝部，袖帶下緣距內(nèi)踝1～2 cm，再將一袖帶附于左手手腕部，采用上肢肱動脈、橈動脈、下肢腳踝脛后動脈臥姿測量。

1.4 動脈硬化隨訪 RNS組和SSNS組患者前半年每月門診隨訪1次，后半年每3個月門診隨訪1次，監(jiān)測肝腎功能、尿常規(guī)、24 h尿蛋白，規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。距第一次入院1年時，采用相同方法、相同儀器再次測量3組受試者ASI。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較 3組受試者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、三酰甘油比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組受試者24 h尿蛋白、清蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、脂蛋白a比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中RNS組和SSNS組24 h尿蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、脂蛋白a均高于對照組，清蛋白均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 3組入院時與隨訪1年后ASI比較 入院時3組ASI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨訪1年后3組ASI比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中RNS組高于SSNS組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組和SSNS組ASI入院時和隨訪1年后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.416、-0.732，P>0.05)；RNS組隨訪1年后ASI高于入院時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.592，P<0.05，見表2)。

表1 3組受試者一般資料比較

注：SSNS=激素敏感性腎病綜合征，RNS=難治性腎病綜合征，BMI=體質(zhì)指數(shù)；與對照組比較，*P<0.05;△為H值

表3 RNS患者ASI與其他指標(biāo)相關(guān)性分析

注：*為rs值

表2 3組入院時與隨訪1年后ASI比較

注：ASI=動脈硬化指數(shù)；與入院時比較，*P<0.05；與RNS組比較，△P<0.05

2.3 相關(guān)性分析 以RNS患者年齡、BMI、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白a、24 h尿蛋白、清蛋白為自變量，以ASI為因變量，結(jié)果顯示，ASI與BMI、清蛋白、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白均無直線相關(guān)關(guān)系(P>0.05)，與年齡、24 h尿蛋白、總膽固醇、脂蛋白a呈正相關(guān)(P<0.05，見表3)。

3 討論

動脈硬化的發(fā)生與否能良好地預(yù)測心腦血管事件的發(fā)生[3]。RNS患者長期存在大量蛋白尿、低蛋白血癥、脂質(zhì)代謝紊亂，增加動脈硬化風(fēng)險?，F(xiàn)有多種方法檢測動脈硬化，包括有創(chuàng)和無創(chuàng)動脈硬化檢查。ASI利用附于雙側(cè)肱動脈上的袖帶與傳感器連接，結(jié)合袖帶放氣過程中袖帶壓及脈搏波形變化計算，袖帶壓差值越大，動脈彈性越小，硬化程度越高[4]。

本研究結(jié)果顯示，入院時3組ASI比較，無差異。隨訪1年后RNS組ASI高于SSNS組和對照組，RNS組隨訪1年后ASI高于入院時，而SSNS組和對照組入院時和隨訪1年后ASI比較，無差異。提示RNS患者動脈硬化發(fā)生更早、進(jìn)展更快。

年齡、高膽固醇血癥、高血壓、肥胖為動脈硬化的傳統(tǒng)影響因素，多種研究已證明，以上指標(biāo)的改變增加動脈硬化的風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，RNS患者ASI與年齡、24 h尿蛋白、總膽固醇、脂蛋白a呈正相關(guān)。Ma等[5]選取1 314例無糖耐量異常、無高血壓的中老年居民進(jìn)行蛋白尿與頸動脈硬化相關(guān)性研究，尿微量清蛋白/肌酐排泄率與頸動脈內(nèi)膜中層厚度、頸動脈斑塊明顯相關(guān)，甚至在極微量蛋白尿的情況下，動脈硬化的風(fēng)險仍然增加[5]。Park等[6]以非糖尿病、非高血壓、無心絞痛癥狀患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)蛋白尿?qū)跔顒用}狹窄有提示作用。蛋白尿能作為心血管事件獨立危險因素，可能是因為蛋白尿是因蛋白質(zhì)通過受損傷的腎小球濾過膜排出，蛋白尿的出現(xiàn)預(yù)示長期處于同樣環(huán)境的全身其他大小血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，促使動脈硬化的發(fā)生。

長期大量蛋白漏出導(dǎo)致低蛋白血癥的發(fā)生，Halliwell[7]研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥可增加動脈硬化風(fēng)險。血漿清蛋白能與溶血磷脂膽堿(LPC)結(jié)合，被稱為LPC的儲存器并能控制其生物活性。LPC可以抑制乙酰膽堿介導(dǎo)的血管舒張作用，其機制是一方面LPC可以通過激活磷脂酰肌醇激酶增加超氧化物的產(chǎn)生從而損傷血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)；另一方面LPC可激活磷脂酰肌醇激酶和蛋白激酶C而刺激血管平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致血管舒張受限。低蛋白血癥時，LPC被釋放入血，直接削弱血管舒張，增加動脈硬化風(fēng)險[7-8]。本研究結(jié)果顯示，RNS患者ASI與血漿清蛋白無直線相關(guān)關(guān)系，可能原因：(1)患者使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑以及血漿清蛋白后，低蛋白血癥有所糾正；(2)低蛋白血癥對動脈硬化影響時間偏短，需長時間隨訪；(3)樣本量偏小，年齡、血脂等因素的影響掩蓋低清蛋白水平對動脈硬化的影響。

脂蛋白a作為一種大分子復(fù)合物，是一種急性時相期反應(yīng)蛋白，也是衡量腎病患者脂代謝紊亂的指標(biāo)[9]。脂蛋白a導(dǎo)致動脈硬化的可能機制是脂蛋白a與纖維蛋白溶酶原具有高度同源性，在血管壁受損時，脂蛋白a進(jìn)入動脈壁競爭性的結(jié)合血漿纖維蛋白溶酶原受體，形成復(fù)合物沉積于血管壁，導(dǎo)致動脈壁硬化[10]。腎臟血管作為全身血管的一部分，ASI同樣可以預(yù)測腎小球動脈硬化程度，間接反映對糖皮質(zhì)激素的治療效果[11]。

綜上所述，RNS患者動脈硬化發(fā)生與年齡、24 h尿蛋白、總膽固醇、脂蛋白a有關(guān)，促使其較健康成年人和SSNS患者發(fā)生早、進(jìn)展快。但本研究尚存在不足之處，如隨訪時間較短，樣本量較小，未納入吸煙、遺傳傾向動脈硬化對RNS患者的影響，尚需行大規(guī)模的臨床試驗進(jìn)行進(jìn)一步研究。

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4 Kaibe M，Ohishi M，Komai N，et al.Arterial stiffness index a new evaluation for arterial stiffness in early patients with essential hypertension[J].Geriatrics&Gerontology International，2002，2(4)：199-205.

5 Ma H，Lin H，Hofman A，et al.Low-grade albuminuria is associated with carotid atherosclerosis in normotensive and euglycemic Chinese middle-aged and elderly adults：The Shanghai Changfeng Study[J].Atherosclerosis，2013，228(1)：237-242.

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