李 飛，于洪濤，李 惠

危重癥患者的血糖不受控制與病死率增加密切相關(guān)已經(jīng)成為共識(shí)，但是血糖應(yīng)該控制到何種程度一直是不斷爭(zhēng)論的問(wèn)題。2012年美國(guó)腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)委員會(huì)發(fā)布的《成年高血糖患者營(yíng)養(yǎng)支持指南》[1]對(duì)血糖控制目標(biāo)值做出兩個(gè)規(guī)定：對(duì)于有高血糖的患者，血糖值應(yīng)該控制在7.8～10.0 mmol/L的范圍內(nèi)；住院成年人低血糖的定義是小于3.9 mmol/L。本研究對(duì)呼吸重癥監(jiān)護(hù)室(RICU)住院患者的血糖控制水平與28 d病死率的關(guān)系進(jìn)行了探討，以明確血糖實(shí)際控制值對(duì)患者病死率的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2011年4月—2012年4月因呼吸衰竭在我院RICU住院的患者123例，其中男83例，女40例；年齡40～90歲，平均(77.3±13.6)歲；入住RICU時(shí)間為3～62 d，平均(17.1±28.7)d；總住院時(shí)間為3～130 d，平均(39.5±70.2)d；28 d病死率為14.6%(18/123)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～90歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并病毒性肺炎、1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史、艾滋病者。依照患者在入院后28 d是否死亡分組，分為死亡組18例和存活組105例。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 營(yíng)養(yǎng)支持方法 參考2009年美國(guó)腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)委員會(huì)發(fā)布的《成年人危重癥患者營(yíng)養(yǎng)指南》[2]。其中完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者73例(占59%)，完全腸外營(yíng)養(yǎng)者11例(占9%)，混合營(yíng)養(yǎng)者39例(占32%)。

1.2.2 血糖控制原則 (1)血糖檢測(cè)：根據(jù)入院時(shí)血糖值確定檢測(cè)頻度；(2)根據(jù)血糖值確定是否使用胰島素，以及是否使用胰島素連續(xù)泵入和是否合用單劑量胰島素靜脈注射；(3)根據(jù)目前胰島素使用劑量、血糖值、是否正在使用營(yíng)養(yǎng)制劑，確定是否在血糖控制中增加、減少或維持胰島素的輸入；(4)血糖控制目標(biāo)：7.0～10.0 mmol/L，最低血糖應(yīng)大于3.0 mmol/L；(5)具體血糖控制工具由內(nèi)部控制表格完成，所有管理RICU的醫(yī)生均進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。

1.2.3 觀察指標(biāo) 對(duì)患者性別、年齡、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分、入住RICU時(shí)間、總住院時(shí)間及28 d病死率進(jìn)行記錄。記錄患者的合并癥情況，包括休克、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、癌癥、心力衰竭(心衰)、肺炎、腦血管病、肝腎衰竭。記錄患者入院后1周內(nèi)每天的血糖最高值、血糖最低值，計(jì)算血糖極差(每天最高值減去最低值)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)每日血糖最高值、最低值和極差隨時(shí)間變化趨勢(shì)，參考統(tǒng)計(jì)學(xué)專著[3]，采用多水平線性模型分析，以入住RICU時(shí)間(第1～7天)和分組為固定效應(yīng)，以時(shí)間為重復(fù)效應(yīng)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況 123例患者中使用有創(chuàng)呼吸機(jī)者61例，APACHEⅡ評(píng)分為(23.7±7.5)分。合并癥包括：腦血管病38例，休克23例，慢性阻塞性肺疾病46例，肺炎102例，癌癥19例，心衰70例，糖尿病23例，腎衰竭16例。見表1。

表1 患者的一般情況

注：APACHEⅡ=急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ

2.2 不同時(shí)間、血糖最高值與28 d病死率的效應(yīng)分析 從表2中可見，分組是個(gè)顯著的預(yù)測(cè)變量(P=0.035)，表明在不同組別之間血糖最高值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入住RICU時(shí)間及其與分組的交互效應(yīng)均不是顯著的預(yù)測(cè)變量(P值分別為0.174、0.151)。表3的固定效應(yīng)估計(jì)中顯示在不同的分組間，僅第1天的血糖最高值與其他時(shí)間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。表4為時(shí)間和分組因素影響下的血糖最高值的估計(jì)均值與標(biāo)準(zhǔn)差。存活組1周內(nèi)血糖最高值均值為12.4 mmol/L，死亡組1周內(nèi)血糖最高值均值為14.8 mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)。

表2 分組和入住RICU時(shí)間對(duì)血糖最高值的效應(yīng)

Table2 Effect of group and the RICU stay time on the highest value of blood glucose

變異來(lái)源F值P值截距5932890000分組15120035入住RICU時(shí)間45380174入住RICU時(shí)間×分組15870151

注：RICU=呼吸重癥監(jiān)護(hù)室

表3 每天血糖最高值的固定效應(yīng)估計(jì)值

2.3 不同時(shí)間、血糖最低值與28 d病死率的效應(yīng)分析 從表5中可見，分組是個(gè)顯著的預(yù)測(cè)變量(P=0.022)，表明在不同組別之間血糖最低值間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；入住RICU時(shí)間亦是顯著的預(yù)測(cè)變量(P=0.012)，表明如果不考慮分組因素，只比較不同時(shí)間的血糖，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；入住RICU時(shí)間與分組的交互效應(yīng)不是顯著的預(yù)測(cè)變量(P=0.411)。表6的固定效應(yīng)估計(jì)中顯示僅第1天的血糖最低值與其他時(shí)間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)，但沒(méi)有顯示出兩組間第1天血糖最低值之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.484)。表7為時(shí)間和分組因素影響下的血糖最低值的估計(jì)均值與標(biāo)準(zhǔn)差。存活組1周內(nèi)血糖最低值的均值為7.4 mmol/L，死亡組血糖最低值均值為9.2 mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022)。

2.4 不同時(shí)間、血糖極差與28 d病死率的效應(yīng)分析 從表8中可見，入住RICU時(shí)間、分組以及它們的交互效應(yīng)均不是顯著的預(yù)測(cè)變量(P>0.05)，表明在不同的時(shí)間和不同的分組，血糖極差間差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

危重癥患者出現(xiàn)血糖升高的原因有很多。高血糖可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)脫水損傷細(xì)胞功能、加重和增加感染機(jī)會(huì)、通過(guò)滲透性利尿引起水電解質(zhì)失衡等影響預(yù)后。危重癥患者高血糖與病死率增加的關(guān)系已得到確認(rèn)[4]。

表4 時(shí)間和分組因素影響下的血糖最高值水平(mmol/L)

Table4 The highest value of blood glucose under the effect of the factor of time and group

組別時(shí)間均值標(biāo)準(zhǔn)差死亡組(n=18)第1天14664第2天15225第3天13044第4天15539第5天15754第6天14633第7天14851第1～7天14839存活組(n=105)第1天14053第2天12946第3天12449第4天12349第5天11944第6天11445第7天11845第1～7天12439

表5 分組和入住RICU時(shí)間對(duì)血糖最低值的效應(yīng)

Table5 Effect of group and the RICU stay time on the lowest value of blood glucose

變異來(lái)源F值P值截距6777160000分組54550022入住RICU時(shí)間32820012入住RICU時(shí)間×分組09970411

表6 每天血糖最低值的固定效應(yīng)估計(jì)值

表7 時(shí)間和分組因素影響下的血糖最低值水平(mmol/L)

Table7 The lowest value of blood glucose under the effect of the factor of time and group

組別時(shí)間均值標(biāo)準(zhǔn)差死亡組(n=18)第1天9659第2天8118第3天8013第4天9324第5天9627第6天10226第7天9552第1～7天9214存活組(n=105)第1天8332第2天7224第3天7432第4天7426第5天7023第6天7125第7天7223第1～7天7420

表8 分組和入住RICU時(shí)間對(duì)血糖極差的效應(yīng)

盡管控制高血糖非常重要，但強(qiáng)化胰島素治療目前不推薦在ICU中使用。強(qiáng)化胰島素治療(控制血糖在4.4～6.1 mmol/L)并不能降低死亡率。較多的試驗(yàn)對(duì)血糖嚴(yán)格控制(<6.1 mmol/L)與輕微嚴(yán)格控制(10.0～11.1 mmol/L)的死亡率的差異進(jìn)行了比較。如NICE-SUGAR研究[5]發(fā)現(xiàn)血糖嚴(yán)格控制(<6.1 mmol/L)會(huì)增加90 d的死亡率。Hermanides等[6]認(rèn)為低血糖增加死亡率是一個(gè)可能的原因。Marik等[7]對(duì)納入11 425名患者的7個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：嚴(yán)格的血糖控制不能減少28 d住院死亡率、血流感染發(fā)生率及腎臟替代治療的應(yīng)用，而且死亡率與腸外營(yíng)養(yǎng)的比例有關(guān)。作者認(rèn)為在沒(méi)有接受腸外營(yíng)養(yǎng)患者中嚴(yán)格的血糖控制可以引起低血糖，并且與死亡率升高有關(guān)。

血糖控制的目標(biāo)范圍是個(gè)重要的問(wèn)題，目前缺乏適用于所有重癥疾病的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。Siegelaar等[8]對(duì)5 828名入住一內(nèi)外科綜合ICU患者的血糖研究發(fā)現(xiàn)，將平均血糖控制在7～9 mmol/L具有最低的死亡率，因此作者推薦血糖控制最佳范圍為7～9 mmol/L，認(rèn)為這一數(shù)值對(duì)于內(nèi)科或外科ICU均適用。Laird等[9]比較了3種不同的血糖水平(>6.1、>8.3、>11.1 mmol/L)對(duì)創(chuàng)傷患者預(yù)后的影響，多因素Logistic回歸分析顯示>11.1 mmol/L與感染發(fā)生率及死亡率有關(guān)。Pasquel等[10]對(duì)276例完全腸外營(yíng)養(yǎng)支持的患者平均血糖水平與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)前血糖水平在8.4 mmol/L及以上均是死亡的危險(xiǎn)因素，并且腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)24 h內(nèi)血糖水平在10 mmol/L以上是發(fā)生肺炎及急性腎衰竭的危險(xiǎn)因素。有一些研究對(duì)入院時(shí)的血糖值與死亡率的關(guān)系進(jìn)行了研究。如Whitcomb等[11]認(rèn)為入院24 h內(nèi)最高血糖與死亡率有關(guān)。該研究比較了3 678名入住5種不同ICU患者，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)正常血糖(3.3～11.1 mmol/L)與高血糖(>11.1 mmol/L)對(duì)住院死亡率的影響，高血糖患者死亡率較高。但是作者并沒(méi)有將24 h內(nèi)最低血糖值與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行研究。

本研究中血糖控制在7.0～10.0 mmol/L水平。這與美國(guó)腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)委員會(huì)推薦的范圍7.8～10.0 mmol/L[1]相近。血糖的控制方法及控制范圍值得研究。本研究按照制定的血糖控制表格監(jiān)測(cè)和控制血糖，沒(méi)有采用強(qiáng)化胰島素控制，有效地減少了低血糖的發(fā)生。為了維持血糖的穩(wěn)定性及盡快使血糖達(dá)標(biāo)，本研究采用如下控制方案：(1)根據(jù)入院時(shí)血糖值確定檢測(cè)頻度，并依據(jù)其后的血糖波動(dòng)情況調(diào)整監(jiān)測(cè)頻度；(2)使用胰島素連續(xù)泵入和合用單劑量胰島素靜脈注射相結(jié)合，以便盡快穩(wěn)定血糖；(3)根據(jù)目前胰島素使用劑量、血糖值、是否正在使用營(yíng)養(yǎng)制劑，確定胰島素用量的調(diào)整。我們將這個(gè)方案制成量表，統(tǒng)一成規(guī)范，要求醫(yī)生在RICU治療中執(zhí)行。

本研究對(duì)入院后1周內(nèi)血糖變化的情況與28 d死亡率的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)存活組1周內(nèi)血糖最低值的均值為7.4 mmol/L；死亡組為9.2 mmol/L，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。入院后1周內(nèi)最低值可能反映了應(yīng)激狀態(tài)和胰島素抵抗的程度。我們建議入住RICU治療的患者應(yīng)該力爭(zhēng)將血糖控制在7.4～9.2 mmol/L。這個(gè)范圍也在我們研究之初設(shè)定的血糖控制目標(biāo)7.0～10.0 mmol/L之內(nèi)。綜合參考國(guó)外研究中提出一些危重患者的血糖控制目標(biāo)，我們認(rèn)為7.4～9.2 mmol/L這一目標(biāo)不僅與它們近似，也在臨床實(shí)踐中易于達(dá)到。在良好的營(yíng)養(yǎng)支持和規(guī)范的血糖控制下，本研究將血糖控制目標(biāo)設(shè)定在7.0～10.0 mmol/L，發(fā)現(xiàn)存活組1周內(nèi)血糖最高值均值為12.4 mmol/L，死亡組為14.8 mmol/L，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此我們建議：RICU中的危重癥患者應(yīng)該盡快控制高血糖，避免血糖波峰在12.4 mmol/L以上。

目前國(guó)內(nèi)在危重患者的血糖控制目標(biāo)研究方面缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)，尚罕見提出的危重癥患者的血糖控制目標(biāo)。國(guó)際上有關(guān)血糖控制目標(biāo)的建議是否完全符合我國(guó)的具體國(guó)情，需要加以探索和討論。本研究對(duì)RICU中危重癥患者入院之初1周內(nèi)的血糖值進(jìn)行如實(shí)記錄，按照科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析判斷，提出的血糖控制目標(biāo)具有一定的臨床意義。

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