鄭 振,李世云，李 勤

維生素D(VitD)是人體必需的營(yíng)養(yǎng)素，需要通過(guò)日光照射或食物攝入獲得。VitD缺乏已經(jīng)成為一個(gè)全球性問(wèn)題引起廣泛關(guān)注，我國(guó)VitD的缺乏尤其突出[1]，而女性VitD缺乏更為顯著。近年來(lái)研究顯示VitD除具有經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣磷平衡和維持骨骼健康的作用外，還具有其他更為廣泛的骨外生物學(xué)效應(yīng)，如調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、防治代謝綜合征和保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能等[2]。VitD缺乏與糖尿病[3]、多發(fā)性硬化、心血管疾病[4]、卒中、代謝綜合征[5]以及其他慢性疾病的發(fā)生有重要關(guān)系。研究證實(shí)VitD缺乏誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是引起這些慢性病的重要原因，而血清甲狀旁腺激素(PTH)處于VitD與氧化應(yīng)激相互關(guān)系的中心環(huán)節(jié)[6]。血清總抗氧化能力(T-AOC)系統(tǒng)主要起著防護(hù)氧化作用，通過(guò)消除自由基、活性氧及分解過(guò)氧化物、阻斷過(guò)氧化鏈，防止組織細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化，在評(píng)價(jià)對(duì)機(jī)體是否造成氧化損傷時(shí)比其他單項(xiàng)抗氧化指標(biāo)敏感[7]。本研究對(duì)育齡女性補(bǔ)充VitD，觀察其血清PTH、T-AOC的變化，探討不同VitD制劑對(duì)機(jī)體抗氧化能力的影響。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在18～49歲的未絕經(jīng)女性，近2個(gè)月無(wú)外出居住者；(2)常規(guī)體檢無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，體檢結(jié)論為健康者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有煙酒嗜好；(2)近3個(gè)月使用含鈣、VitD及維生素C(VitC)、維生素E(VitE)等其他抗氧化劑者；(3)妊娠女性；(4)合并有糖尿病、高血壓及其他慢性疾病。

1.2 臨床資料 選擇2012年9―10月成都大學(xué)附屬醫(yī)院體檢科體檢健康未絕經(jīng)女性78例為研究對(duì)象，年齡18～49歲。取得知情同意后將受試者采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：VitD2組38例，平均年齡(30.9±5.0)歲，體質(zhì)指數(shù)(21.1±2.4)kg/m2；口服藥組40例，平均年齡(31.6±4.8)歲，體質(zhì)指數(shù)(20.6±2.8)kg/m2；兩組年齡和體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為0.613和0.873，P值分別為0.541和0.385)，具有可比性。

1.3 方法 VitD2組予以VitD2注射液肌肉注射，每?jī)芍茏⑸?0萬(wàn)U；口服藥組予以碳酸鈣D3片+多維元素片各1片/d，口服。干預(yù)時(shí)間均為8周。干預(yù)期間，要求受試者保持不變的飲食和生活方式。VitD2注射液來(lái)自江西贛南海欣藥業(yè)公司，碳酸鈣D3片(每片含元素鈣600 mg+VitD3125 U)、多維元素片(每片含VitD3400 U)來(lái)自美國(guó)惠氏公司。干預(yù)前后分別測(cè)定血清PTH、T-AOC水平。血清PTH測(cè)定采用放射免疫法，T-AOC測(cè)定采用分光光度法。

2 結(jié)果

干預(yù)前，VitD2組與口服藥組血清PTH和T-AOC比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后，VitD2組較口服藥組血清PTH降低，T-AOC升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

Table1 Comparison of serum PTH and T-AOC between the two groups before and after intervention

組別例數(shù)PTH(ng/L)干預(yù)前 干預(yù)后T-AOC(U/ml)干預(yù)前 干預(yù)后VitD2組3828.22±11.9822.97±8.9422.69±5.2634.03±10.58口服藥組4028.05±13.2029.30±10.8423.56±5.2423.60±6.07t值0.0592.9080.7335.371P值0.9530.0060.4660.000

注：PTH=甲狀旁腺激素,T-AOC=總抗氧化能力

3 討論

VitD作為人體必需的一種維生素，是機(jī)體鈣磷代謝的重要調(diào)節(jié)因子。VitD缺乏與多種心、腦、腎疾病和代謝性疾病相關(guān)。這是由于維生素D受體(VDR)普遍存在于心臟、腎臟、免疫系統(tǒng)、腦和肌肉的細(xì)胞和組織中[8]。研究表明VitD作為抗氧化劑可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞防御氧化應(yīng)激的影響[9]。

本研究結(jié)果顯示，VitD2組干預(yù)后PTH水平下降。研究發(fā)現(xiàn)大劑量的VitD2注射液可以顯著提高血25-羥維生素D〔25(OH)VD〕的水平[10],且PTH和血清25(OH)VD呈負(fù)相關(guān)[11]。PTH分泌受鈣離子濃度的調(diào)節(jié)，當(dāng)血鈣過(guò)低時(shí)可刺激PTH分泌，血鈣濃度過(guò)高時(shí)則可抑制PTH分泌。25(OH)VD可以通過(guò)調(diào)節(jié)血鈣的濃度間接影響PTH的水平。VDR廣泛存在于機(jī)體中的各個(gè)組織及器官，包括甲狀旁腺，VitD的最終活性產(chǎn)物1,25-二羥維生素D〔1,25(OH)2VD〕通過(guò)甲狀旁腺上的VDR直接調(diào)節(jié)PTH的分泌。

本研究結(jié)果顯示，給予VitD2干預(yù)后，血清T-AOC水平升高，說(shuō)明機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)得到了改善。Salum等[12]認(rèn)為VitD通過(guò)影響氧化應(yīng)激介導(dǎo)的通路，減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)對(duì)糖尿病大鼠的研究證實(shí)VitD可以改善糖尿病存在的氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究受試者為非糖尿病人群，即使沒(méi)有合并類(lèi)似慢性病，大劑量VitD同樣可以改善機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究口服藥組含VitD總量525 U，劑量較小，PTH水平無(wú)明顯改變。目前研究未發(fā)現(xiàn)有關(guān)碳酸鈣D3片和多維元素片有產(chǎn)生氧化應(yīng)激作用，不考慮口服藥物中525 U的VitD所產(chǎn)生的抗氧化作用被藥物中其他成分產(chǎn)生氧化作用所拮抗，表明525 U的VitD沒(méi)有產(chǎn)生抗氧化作用。

本研究VitD2組干預(yù)后血清PTH水平較口服藥組下降，補(bǔ)充大劑量VitD2對(duì)VitD缺乏所致繼發(fā)性PTH水平升高有一定的改善作用。甲狀旁腺功能亢進(jìn)作為動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能激活內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，而VitD缺乏易引起繼發(fā)性PTH升高，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷的發(fā)生[13]。VitD吸收減少，使得25(OH)VD降低首先引起低1,25(OH)2VD，血清離子鈣(Ca2+)減少，因此PTH釋放增加，PTH可以直接激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)。同時(shí)PTH激活腎臟1α-羥化酶，1,25(OH)2VD通過(guò)激活細(xì)胞膜VDR，使細(xì)胞內(nèi)鈣不斷增加。鈣的流入激活煙堿腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶、穩(wěn)定NADPH氧化酶的蛋白激酶C(PKC)及髓過(guò)氧化物酶，產(chǎn)生活性氧(ROS)。此外，1,25(OH)2VD結(jié)合核VDR抑制解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)活動(dòng)，從而降低ROS清除[6]。補(bǔ)充VitD可以從起始階段抑制PTH的產(chǎn)生，直接抑制RAS，減少ROS的產(chǎn)生，增加ROS的清除。

最近的包括51個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析顯示，補(bǔ)充小劑量的VitD(1 000 U /d)在改善內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)上無(wú)明顯獲益[14]。香港大學(xué)的Yiu等[15]對(duì)100例2型糖尿病患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)，分別予以補(bǔ)充VitD(5 000 U/d,n=50)和安慰劑(n=50)，時(shí)間為12周。相對(duì)于安慰劑組，治療組的血清PTH水平降低。然而，反映內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)的指標(biāo)——超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、超氧化物歧化酶和8-異前列腺素卻沒(méi)有變化。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于非糖尿病人群，大劑量VitD可改善機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)。對(duì)于是否可以降低因氧化應(yīng)激引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而可以在降低糖尿病心血管并發(fā)癥及其他心血管疾病的病死率上獲益有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究。

綜上所述，大劑量VitD可以抑制育齡女性PTH的分泌，增加T-AOC水平，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。將VitD進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，預(yù)防與氧化應(yīng)激緊密相關(guān)的慢性疾病的發(fā)生，還需要更大樣本、多種劑量和長(zhǎng)期系統(tǒng)的研究。

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