戴立英，傅燕娜，張 健，王琍琍

在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)中，大多數(shù)呼吸衰竭患兒通過(guò)積極的氣道護(hù)理和常頻機(jī)械通氣后病情得到緩解，但也有部分嚴(yán)重呼吸衰竭患兒通過(guò)上述治療仍不能恢復(fù)正常氧合，對(duì)于這部分患兒，可采用高級(jí)呼吸支持技術(shù)，如補(bǔ)充肺表面活性物質(zhì)(PS)、高頻振蕩通氣(HFOV)、吸入一氧化氮(iNO)、液體通氣及體外膜肺氧合(ECMO)等。PS、HFOV、iNO操作較簡(jiǎn)單，成本也較低，近年來(lái)應(yīng)用較多，但目前關(guān)于三者聯(lián)合使用的研究報(bào)道較少。本研究將PS、HFOV、iNO聯(lián)合應(yīng)用于重度呼吸衰竭患兒的搶救，取得了較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2011年2月—2013年8月安徽省兒童醫(yī)院NICU收治的重度呼吸衰竭新生兒34例，均經(jīng)常規(guī)呼吸支持治療無(wú)效，其中男24例，女10例；平均胎齡(34.5±3.5)周；平均體質(zhì)量(2 343.5±820.9)g；入院日齡1～24 h；原發(fā)病：新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)18例，胎糞吸入6例，肺炎及敗血癥5例(包括遺傳代謝病3例)，窒息4例，Wilson-Mikity綜合征1例；合并癥：氣胸6例。重度呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)：常規(guī)機(jī)械通氣4 h以上，吸入氧濃度(FiO2)>0.50時(shí)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)低于50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，經(jīng)皮測(cè)動(dòng)脈血氧飽和度(TcSaO2)低于0.85和/或動(dòng)脈肺泡氧分壓比值(a/A)<0.22[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重多發(fā)畸形，機(jī)械通氣不足24 h，嚴(yán)重先天性心臟病，有持續(xù)傾向。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 所有患兒先進(jìn)行常頻通氣，采用同步間歇指令通氣(SIMV)模式，當(dāng)治療無(wú)效或效果欠佳、達(dá)到重度呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)并征得患兒家屬同意后采用PS、HFOV、iNO聯(lián)合治療，并繼續(xù)予以基礎(chǔ)治療，包括保溫、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、營(yíng)養(yǎng)支持、防治感染、應(yīng)用多巴胺等心血管活性藥物保證心血管功能穩(wěn)定等。

1.2.2 PS的應(yīng)用 所有患兒在上機(jī)1 d內(nèi)開始應(yīng)用PS，選用意大利Chiesi制藥有限公司制造的豬肺表面活性物質(zhì)(固爾蘇)，首次劑量為150～200 mg/kg，根據(jù)病情重復(fù)給藥1～3次，給藥間隔為6～12 h，最多給藥3次；通過(guò)無(wú)菌鼻飼管經(jīng)氣管插管伸入到插管邊緣下，在氣管內(nèi)滴入，每次滴注后氣囊加壓給氧1～2 min，給藥后禁止吸痰6 h。

1.2.3 HFOV的應(yīng)用 采用Stephnie呼吸機(jī)高頻振蕩模式，實(shí)施肺復(fù)張策略，使右膈頂與第8、9后肋水平相當(dāng)[2]。機(jī)械通氣超過(guò)7 d或發(fā)生肺氣漏(PAL)時(shí)，經(jīng)皮血氧飽和度(SPO2)穩(wěn)定時(shí)右膈頂可以維持在第7、8后肋水平，調(diào)節(jié)平均氣道壓(MAP)至肺復(fù)張，頻率為9～12 Hz，調(diào)節(jié)FiO2使SPO2達(dá)到目標(biāo)水平，震蕩幅度為看到胸部有較明顯的振動(dòng)，適當(dāng)調(diào)節(jié)頻率，使二氧化碳分壓(PaCO2)維持在目標(biāo)水平。目標(biāo)血?dú)庵担篠PO2為88%～95%，PaCO2為35～50 mm Hg。機(jī)械通氣超過(guò)7 d或合并支氣管發(fā)育不良(BPD)、PAL時(shí)，PaCO2容許升至65 mm Hg，但需保持血pH值>7.2?；純貉鹾现笜?biāo)降低時(shí)則提高FiO2，每次0.05～0.10?；純喊l(fā)生二氧化碳潴留時(shí)則調(diào)高振幅，每次5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，保持PaCO2在允許范圍。患兒病情好轉(zhuǎn)后首先逐漸降低FiO2至0.40左右，然后緩慢降低MAP(≤8 cm H2O，PAL患兒先降MAP)。經(jīng)應(yīng)用HFOV后無(wú)自主呼吸抑制的患兒直接拔管撤機(jī)，自主呼吸較弱者采用常頻通氣(SIMV模式)，拔管后予以經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣。

1.2.4 iNO的應(yīng)用 所有患兒同時(shí)應(yīng)用iNO，一氧化氮(NO)由上海諾芬生物技術(shù)有限公司提供，采用專用質(zhì)量流量控制儀(復(fù)旦大學(xué)呼吸急救實(shí)驗(yàn)室研制)接入呼吸機(jī)供氣管道，同時(shí)在近患兒呼吸道端Y形接口處連接NO/二氧化氧(NO2)濃度監(jiān)測(cè)儀(Bedfont公司，英國(guó))，監(jiān)測(cè)呼吸道NO及NO2濃度。iNO的初始濃度為10 ppm，吸入1 h后行動(dòng)脈血?dú)夥治鰴z查，ΔPO2>10～20 mm Hg或SPO2上升至88%以上，則NO劑量維持不變，若ΔPO2<10 mm Hg則逐漸上調(diào)NO劑量，直至PO2或SPO2達(dá)標(biāo)，NO劑量最高不超過(guò)80 ppm?；純翰∏楹棉D(zhuǎn)后每隔6～12 h下調(diào)NO劑量3～5 ppm，降至3 ppm時(shí)可停止iNO，繼續(xù)基礎(chǔ)治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)觀察所有患兒治療前及治療后1、6、24 h動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)、呼吸功能指標(biāo)，前者包括pH值、PaO2、PaCO2；后者包括FiO2、MAP、氧合指數(shù)(OI)、a/A，其中OI=100×MAP×FiO2/PaO2，a/A=PaO2/(713×FiO2-PaCO2/0.8)。(2)觀察NO有效劑量，應(yīng)用MASIMO脈氧儀監(jiān)測(cè)高鐵血紅蛋白水平，定期監(jiān)測(cè)血小板功能及凝血功能。(3)PS、HFOV、iNO聯(lián)合治療1 h后拍攝胸部X線片以了解肺復(fù)張程度，以后每天至少1次拍攝胸部X線片直至撤機(jī)，必要時(shí)隨時(shí)拍攝胸部X線片。(4)記錄氣胸及呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)發(fā)生情況；在患兒出生后3～7 d進(jìn)行顱腦B超及心臟彩超檢查，觀察腦白質(zhì)軟化及重度腦室出血發(fā)生情況，計(jì)算患兒存活率。

2 結(jié)果

2.1 動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo) 本組患兒治療前及治療后1、6、24 h的pH值、PaO2、PaCO2比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1、6、24 h的pH值、PaO2大于治療前，PaCO2小于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 呼吸功能指標(biāo) 本組患兒治療前及治療后1、6、24 h的FiO2、MAP、OI、a/A比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1、6、24 h的FiO2、OI及治療后6、24 h的MAP小于治療前，治療后1、6、24 h的a/A大于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

Table1 Comparison of arterial blood gas parameters in infants with severe respiratory failure before and after treatment

時(shí)間pH值PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)治療前7 10±0 1837 38±5 4766 62±9 62治療后1h7 36±0 05?56 26±2 93?53 08±6 93?治療后6h7 37±0 04?60 68±5 35?46 55±5 12?治療后24h7 36±0 04?64 93±8 38?45 78±6 06?F值52 45965 12122 088P值0 0000 0000 000

注：與治療前比較，*P<0.01；PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，PaCO2=二氧化碳分壓

Table2 Comparison of respiratory function parameters in infants with severe respiratory failure before and after treatment

時(shí)間FiO2MAP(cmH2O)OIa/A治療前86 92±17 0214 46±0 8832 69±9 050 07±0 02治療后1h63 85±11 93?14 38±0 7716 32±3 92?0 15±0 03?治療后6h52 31±10 73?13 46±1 27?11 95±4 08?0 20±0 06?治療后24h50 00±6 78?13 38±1 19?10 75±3 01?0 22±0 06?F值70 43021 14177 76094 213P值0 0000 0000 0000 000

注：與治療前比較，*P<0.01；FiO2=吸入氧濃度，MAP=平均氣道壓，OI=氧合指數(shù)，a/A=動(dòng)脈肺泡氧分壓比值

2.3 轉(zhuǎn)歸及并發(fā)癥情況 本組患兒平均iNO有效濃度為(10.4±2.3)ppm，平均iNO時(shí)間為(42.5±8.9)h；治愈 25例，9例因病情危重家屬放棄治療而死亡。6例患兒血小板計(jì)數(shù)有下降趨勢(shì)(3例為遺傳代謝病合并感染，存在頑固性血小板計(jì)數(shù)下降)；所有患兒治療期間監(jiān)測(cè)的高鐵血紅蛋白水平均小于1.5%。并發(fā)癥：1例并發(fā)氣胸，6例經(jīng)心臟彩超檢查證實(shí)持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(治療3 d后降至正常)，VAP 6例，腦室旁白質(zhì)軟化3例，重度腦室出血3例。

3 討論

新生兒呼吸衰竭(neonatal respiratory failure，NRF)是導(dǎo)致新生兒死亡的重要原因，是NICU最常見(jiàn)的危重癥。2008—2009年，我國(guó)NICU的NRF發(fā)生率為19.7%(6 864/35 817)[3]，但缺失重度呼吸衰竭發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)。Clark[4]研究發(fā)現(xiàn)，胎齡≥34周的NRF患兒最常見(jiàn)的病因?yàn)镽DS，其次為胎糞吸入綜合征(MAS)、肺炎/敗血癥及濕肺，胎齡越小，RDS發(fā)生率越高，總體死亡率為5%(51/1 011)。我國(guó)進(jìn)行的3次NRF多中心流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，呼吸系統(tǒng)疾病是NRF最常見(jiàn)的病因，其中RDS最為常見(jiàn)，其他病因包括新生兒缺氧缺血性腦病、原發(fā)性或繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓及各種先天性畸形(如先天性心臟病、先天性肺發(fā)育不良及21-三體綜合征等)，總體死亡率為32%(553/1 722)[5]。本組患兒中共發(fā)現(xiàn)18例新生兒RDS，發(fā)生率為53%(18/34)。

近20年來(lái)研究表明，常頻機(jī)械通氣及PS用于治療新生兒重度呼吸衰竭取得了顯著療效，但仍有部分患兒經(jīng)常頻機(jī)械通氣及PS治療后仍不能緩解缺氧癥狀，究其原因?yàn)椋涸l(fā)病嚴(yán)重、PS消耗導(dǎo)致肺萎陷、炎性介質(zhì)釋放等使常頻機(jī)械通氣造成的氣壓傷、容量傷及剪切傷加重肺損傷，加之患兒內(nèi)源性NO分泌減少，肺動(dòng)脈痙攣而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。因此，部分重度呼吸衰竭患兒采用常頻機(jī)械通氣及PS治療效果不佳[6-7]。PS缺乏是導(dǎo)致新生兒急性呼吸系統(tǒng)疾病及新生兒死亡的重要原因，補(bǔ)充PS是預(yù)防及治療早產(chǎn)兒RDS的標(biāo)準(zhǔn)方案，可提高早產(chǎn)兒成活率。對(duì)于MAS、重癥感染、肺出血等肺部疾病引起的繼發(fā)性PS減少及PS活性抑制，補(bǔ)充PS后肺泡立即擴(kuò)張，肺順應(yīng)性改善，氧合好轉(zhuǎn)，可大幅度改善機(jī)械通氣參數(shù)。因此，PS替代療法已成為治療新生兒嚴(yán)重肺部疾病的有效手段之一，能明顯降低NRF患兒病死率[8]。

臨床上常將HFOV作為常頻機(jī)械通氣治療失敗的補(bǔ)救性措施，但對(duì)于難治性NRF，如先天性膈疝或合并肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重低氧性呼吸衰竭患兒，HFOV較常頻機(jī)械通氣更為有效[9]。HFOV能夠柔和地增加早產(chǎn)兒肺容積，保證肺復(fù)張，并募集更多肺泡參加氣體交換，保證肺泡擴(kuò)張，使肺內(nèi)氣體均勻分布，清除二氧化碳，改善氧合，從而減少肺損傷[10-11]。Miedema等[10]研究證實(shí)，發(fā)生RDS的早產(chǎn)兒常需要人工復(fù)蘇且更容易合并PS缺乏，在應(yīng)用常頻機(jī)械通氣治療的短期內(nèi)即可導(dǎo)致肺損傷，因此，其認(rèn)為應(yīng)早期應(yīng)用HFOV以避免早產(chǎn)兒肺損傷的發(fā)生。Gerstmann等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心研究，并與常頻機(jī)械通氣進(jìn)行比較，結(jié)果顯示早期應(yīng)用HFOV可減少PS使用次數(shù)，更好地發(fā)揮PS的生物學(xué)效應(yīng)，并減少ECMO的使用，增加患者存活率，減少慢性肺部疾病的發(fā)生。本組患兒中，合并氣胸的6例患兒均獲痊愈，得益于行HFOV時(shí)氣道壓比較穩(wěn)定，且經(jīng)過(guò)氣道傳遞衰減，終末氣道壓較小，最大限度地保護(hù)了患兒肺臟，避免了氣壓傷的發(fā)生；1例患兒治療過(guò)程中發(fā)生氣胸，后經(jīng)尸檢證實(shí)為Wilson-Mikity綜合征，分析其氣胸的發(fā)生與肺發(fā)育極不成熟有關(guān)。

NO作為一種選擇性肺血管舒張劑，可選擇性地降低肺動(dòng)脈壓力，改善通氣/血流(V/Q)比值及氧合。2008年，我國(guó)學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究表明，對(duì)于低氧性呼吸衰竭(OI>15)足月兒及近足月兒，iNO能有效改善其氧合，可用于治療新生兒低氧性呼吸衰竭[13]。本院于2007年引進(jìn)iNO技術(shù)，在治療難治性呼吸衰竭方面積累了一些經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行的臨床研究亦證實(shí)iNO聯(lián)用PS效果確切[14]。近年來(lái)，iNO在早產(chǎn)兒中的應(yīng)用逐漸增加，研究表明，iNO可通過(guò)抑制核因子κB介導(dǎo)的促炎性介質(zhì)釋放過(guò)程，減少中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集，減輕肺部炎癥，增加肺泡增殖修復(fù)，抑制肺纖維化，并可改善PS的功能[15-16]。

目前，關(guān)于PS、HFOV、iNO中的兩種聯(lián)合用于治療新生兒重度呼吸衰竭的報(bào)道較多，并證實(shí)其較單獨(dú)應(yīng)用其中1種具有明顯優(yōu)勢(shì)，但關(guān)于三者聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道則較為少見(jiàn)。本研究結(jié)果顯示，本組患兒治療后1、6、24 h的pH值、PaO2大于治療前，PaCO2小于治療前；治療后1、6、24 h的FiO2、OI及治療后6、24 h的MAP小于治療前，治療后1、6、24 h的a/A大于治療前，表明聯(lián)合應(yīng)用PS、HFOV、iNO可以改善重度呼吸衰竭新生兒的動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)和呼吸功能指標(biāo)，改善其氧合，有一定的推廣應(yīng)用價(jià)值。目前的HFOV多采用高肺容量策略及肺復(fù)張策略，可使肺泡充分均一地?cái)U(kuò)展及更多的肺泡擴(kuò)張，減少高氣道壓引起的肺損傷，有利于氣體交換；與PS聯(lián)合應(yīng)用可使PS在肺內(nèi)的分布更加均勻，減少了PS的消耗，有助于其發(fā)揮更大的生物學(xué)效能。NO能選擇性地?cái)U(kuò)張肺血管，但難以到達(dá)肺通氣不良部位，而該部位的血管痙攣可導(dǎo)致肺內(nèi)分流，引起繼發(fā)性肺高壓，患兒臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重低氧血癥，嚴(yán)重危及患兒生命；與PS及HFOV聯(lián)合應(yīng)用，能有效地改善肺泡通氣，增加肺血流，使V/Q比值更趨合理，有助于改善氧合，具有協(xié)同作用。

本組患兒平均iNO有效濃度為(10.4±2.3)ppm，平均iNO時(shí)間為(42.5±8.9)h，治愈 25例，9例因病情危重放棄治療而死亡。在治療過(guò)程中，有2例患兒iNO有效劑量一度達(dá)到80 ppm，分析其原因與應(yīng)用HFOV時(shí)MAP的控制相對(duì)保守有關(guān)，后經(jīng)2次調(diào)整MAP使肺處于開放狀態(tài)后，其NO吸入濃度迅速降至10 ppm以下，均在3 d后停用NO。9例死亡患兒雖經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用PS、HFOV、iNO后氧合均有一定程度改善，但2例患兒因重度缺氧缺血性腦病治療4 d后，家長(zhǎng)放棄治療；2例重度RDS患兒發(fā)生呼吸機(jī)參數(shù)上調(diào)及Ⅲ度以上腦室出血，需重復(fù)應(yīng)用PS，家長(zhǎng)放棄治療；3例患兒發(fā)生肺出血，后證實(shí)為遺傳代謝?。?例患兒因感染嚴(yán)重而并發(fā)敗血癥、多臟器功能衰竭而死亡，血培養(yǎng)銅綠不動(dòng)桿菌陽(yáng)性，免疫功能低下；1例患兒尸檢證實(shí)為重度Wilson-Mikity綜合征，其胎齡為27周，治療9 d后因多發(fā)PAL而死亡，分析其死因與肺發(fā)育極不成熟有關(guān)。6例經(jīng)心臟彩超檢查證實(shí)的持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓患兒治療3 d后降至正常，提示對(duì)于嚴(yán)重肺實(shí)質(zhì)病變所致的持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓，先用PS替代治療改善肺順應(yīng)性，再經(jīng)HFOV治療持續(xù)穩(wěn)定肺容量并加強(qiáng)肺嚴(yán)重病變區(qū)域NO的遞送，可以更好地發(fā)揮NO的生物學(xué)效應(yīng)。本組患兒中有20例為早產(chǎn)兒，均治療有效，且未見(jiàn)BPD患兒，可能與本組患兒孕周較大有關(guān)。

值得注意的是，聯(lián)合應(yīng)用PS、HFOV、iNO時(shí)，仍需強(qiáng)調(diào)PS的早期足量使用，本組患兒中有5例出生后6 h即開始聯(lián)合應(yīng)用PS、HFOV、iNO，治療過(guò)程較為順利，但因分層病例數(shù)偏少而未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。新生兒重度呼吸衰竭病情極其危重，本研究因臨床限制也未能設(shè)置對(duì)照以進(jìn)一步分析PS、HFOV、iNO聯(lián)合應(yīng)用的有效性和安全性，其較單獨(dú)應(yīng)用其中1種或兩種的優(yōu)勢(shì)還有待于進(jìn)一步深入研究?？傊?lián)合應(yīng)用PS、HFOV、iNO治療新生兒重度呼吸衰竭可以改善其動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)和呼吸功能指標(biāo)，改善其氧合，有利于降低病死率。此外，聯(lián)合應(yīng)用PS、HFOV、iNO的經(jīng)濟(jì)成本較高，不可避免地增加了患兒家屬的負(fù)擔(dān)，且大多數(shù)基層醫(yī)院尚未普及HFOV和iNO，其對(duì)醫(yī)護(hù)人員的操作技術(shù)要求也較高，因此，在臨床工作中要嚴(yán)格把握適應(yīng)證，防止過(guò)度治療，有條件的醫(yī)院應(yīng)建議患兒家屬聯(lián)合應(yīng)用PS、HFOV、iNO，以最大限度地挽救重度呼吸衰竭患兒的生命，減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低新生兒死亡率。

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