劉 穎，李素華，桑曉紅，李東澤，劉 健

慢性腎臟病(CKD)現(xiàn)已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，蛋白尿、高血壓、血脂異常等是公認(rèn)的影響CKD進(jìn)展的危險因素[1-5]。流行病學(xué)資料顯示，我國成人血脂異?；疾÷蕿?8.6%，據(jù)此推算，我國成人血脂異?；颊叨噙_(dá)1.6億，其中男性為22.2%，女性為15.9%；18～44歲、45～59歲和≥60歲人群分別為17.0%、22.9%和23.4%；城市人群為21.0%，農(nóng)村人群為17.7%。高膽固醇血癥患病率為2.9%，其中男性為2.7%，女性為3.2%；18～44歲、45～59歲和≥60歲人群分別為1.8%、4.2%和6.1%；城市人群為4.1%，農(nóng)村人群為2.4%。高三酰甘油血癥患病率為11.9%，其中男性為14.5%，女性為9.9%；18～44歲、45～59歲和≥60歲人群分別為10.9%、15.7%和14.8%；城市人群為14.2%，農(nóng)村人群為10.9%。低高密度脂蛋白膽固醇血癥患病率為7.4%，且逐年呈上升趨勢[6]；其中男性為9.3%，女性為5.4%；18～44歲、45～59歲和≥60歲人群分別為7.3%、7.2%和7.0%；城市人群為7.1%，農(nóng)村人群為7.5%[7]?；诖爽F(xiàn)狀，血脂異常與CKD進(jìn)展的相關(guān)性研究也在逐步深入，目前研究認(rèn)為脂質(zhì)腎毒性的作用靶點(diǎn)為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)[8]。本研究旨在探討LDL-C升高與CKD進(jìn)展的相關(guān)性，并找出LDL-C升高診斷CKD進(jìn)展的最佳臨界點(diǎn)，為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)CKD 1～2期患者；(2)2009年1月—2013年4月在我院體檢中心門診規(guī)律隨訪1年以上；(3)年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨訪過程中合并急性腎損傷；(2)接受激素和/或免疫抑制劑治療；(3)腎病綜合征、甲狀腺功能減退、慢性肝病、糖尿病患者；(4)嚴(yán)重心腦血管疾病、新發(fā)腫瘤患者。

1.2 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期：腎損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)時間≥3個月，有或無腎小球?yàn)V過率(GFR)下降，腎臟病理學(xué)檢查異?；蛴心I損傷證據(jù)(血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常)；或根據(jù)腎臟病飲食改良(MDRD)簡化公式計算的估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1時間≥3個月，有或無腎損傷證據(jù)。CKD 1期：eGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1；CKD 2期：60 ml·min-1·(1.73 m2)-1≤eGFR<90 ml·min-1·(1.73 m2)-1。(2)蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)：尿常規(guī)示尿蛋白≥(+)。(3)血尿診斷標(biāo)準(zhǔn)：除月經(jīng)期婦女外，尿隱血≥(+)，且尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)>3個/高倍鏡。(4)血壓達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)關(guān)于糖尿病和慢性腎臟疾病臨床實(shí)踐指南(KDOQI)定義，以血壓≤130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)為血壓達(dá)標(biāo)[8]。(5)CKD進(jìn)展診斷標(biāo)準(zhǔn)：eGFR每年下降>4 ml·min-1·(1.73 m2)-1、開始腎臟替代治療或因CKD而死亡[9]。

1.3 研究對象 根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，最初共納入121例CKD 1～2期患者，后失訪2例，隨訪中合并急性腎損傷10例，發(fā)現(xiàn)糖尿病3例、嚴(yán)重心腦血管疾病2例、新發(fā)腫瘤1例，最終共納入CKD 1～2期患者103例。根據(jù)CKD進(jìn)展情況，將所有患者分為非進(jìn)展組64例和進(jìn)展組39例。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過，所有患者簽署知情同意書。

1.4 治療及隨訪 所有患者經(jīng)詢問病史、體格檢查及腎功能、血脂、血尿常規(guī)檢測后，給予飲食指導(dǎo)、改善生活方式、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)降壓、減少尿蛋白、他汀類藥物調(diào)節(jié)脂代謝、百令膠囊調(diào)節(jié)免疫功能等對癥治療。此后每12個月規(guī)律隨訪，以CKD進(jìn)展作為終點(diǎn)事件，以2013年4月作為終點(diǎn)時間，中位隨訪時間為36個月。變化率為各指標(biāo)隨訪終點(diǎn)較基線升高/降低者所占比例。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 兩組患者平均年齡、血尿發(fā)生率、蛋白尿發(fā)生率、ARB使用率、血壓達(dá)標(biāo)率，基線收縮壓、舒張壓、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C，終點(diǎn)收縮壓、舒張壓、TG比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；進(jìn)展組患者女性比例大于非進(jìn)展組，他汀類藥物使用率、LDL-C達(dá)標(biāo)率、終點(diǎn)eGFR低于非進(jìn)展組，基線eGFR，終點(diǎn)TC、HDL-C、LDL-C高于非進(jìn)展組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 最佳臨界點(diǎn) 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，LDL-C較基線升高1.075 mmol/L為診斷CKD進(jìn)展的最佳臨界點(diǎn)〔曲線下面積=0.718，95%CI(0.611，0.825)，P<0.001，見圖1〕。進(jìn)展組中，LDL-C升高高于最佳臨界點(diǎn)者16例，低于最佳臨界點(diǎn)者23例；非進(jìn)展組中，LDL-C升高高于最佳臨界點(diǎn)者1例，低于最佳臨界點(diǎn)者63例。LDL-C升高高于最佳臨界點(diǎn)的CKD患者與低于最佳臨界點(diǎn)的CKD患者生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(long-rank χ2=4.405，P=0.036，見圖2)。

2.3 多因素分析 采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，以CKD進(jìn)展作為因變量，以性別(男=1，女=1)、基線eGFR、HDL-C(隨訪終點(diǎn)HDL-C較基線未升高=1，較基線升高=2)、TC(隨訪終點(diǎn)TC較基線未升高=1，較基線升高=2)、LDL-C(隨訪終點(diǎn)LDL-C較基線升高≤1.075 mmol/L=1，較基線升高>1.075 mmol/L=2)為自變量，結(jié)果顯示，LDL-C較基線升高>1.075 mmol/L是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險因素(P=0.036，見表2)。

3 討論

CKD是受多因素影響的、隨時間不斷進(jìn)展的慢性疾病。1982年，Ruan等[10]提出了脂質(zhì)腎毒性學(xué)說，認(rèn)為血脂異常是腎小球硬化發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素，也是CKD的常見并發(fā)癥之一；血脂異常與CKD互為因果，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響CKD患者的預(yù)后。早在2001年美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次指南(NCEP ATPⅢ)中就已提出將LDL-C達(dá)標(biāo)作為血脂控制的基石[11]；2011年歐洲血脂異常防治指南中也強(qiáng)調(diào)了LDL-C達(dá)標(biāo)的重要性，并將LDL-C作為血脂干預(yù)的首要目標(biāo)，且LDL-C達(dá)標(biāo)的控制更趨嚴(yán)格，藥物治療更加積極[12]。

表1 CKD進(jìn)展的影響因素分析

注：*為χ2值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計量值為t值；CKD=慢性腎臟病，ARB=血管緊張素受體阻滯劑，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，eGFR=估算腎小球?yàn)V過率，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

圖1 LDL-C升高診斷CKD進(jìn)展的ROC曲線

圖2 不同LDL-C升高程度CKD患者的生存時間比較

Figure2 Comparison of survival time in CKD patients with different rise diagrees of LDL-C

表2 CKD進(jìn)展的影響因素Cox回歸分析

本研究進(jìn)行的單因素分析結(jié)果顯示，進(jìn)展組患者女性比例大于非進(jìn)展組，他汀類藥物使用率、LDL-C達(dá)標(biāo)率、終點(diǎn)eGFR低于非進(jìn)展組，基線eGFR，終點(diǎn)TC、HDL-C、LDL-C高于非進(jìn)展組；進(jìn)一步采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，LDL-C較基線升高>1.075 mmol/L是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。LDL-C化學(xué)結(jié)構(gòu)很不穩(wěn)定，容易析出膽固醇而在血管壁上沉積，是導(dǎo)致動脈硬化、腎小球硬化及心腦血管事件的重要原因。LDL-C升高導(dǎo)致CKD進(jìn)展的機(jī)制主要有以下幾個方面：(1)系膜細(xì)胞或吞噬細(xì)胞表面的受體可結(jié)合進(jìn)入系膜區(qū)的LDL-C，通過清道夫機(jī)制清除LDL-C，若該清除機(jī)制出現(xiàn)異?；蛴捎谀I功能不全導(dǎo)致腎小球?yàn)V過功能下降，則會引起LDL-C在系膜區(qū)沉積；沉積的LDL-C可經(jīng)過活性氧分子氧化、糖基化、乙醛化、甲醛化或氨甲酰化等多種化學(xué)修飾后轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘腖DL-C，具有活性的LDL-C可使損傷腎小球的自由基、細(xì)胞因子及生長因子的釋放明顯增多，加重腎臟損害。(2)LDL-C可引起系膜細(xì)胞增生并使系膜細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)，加速腎小球硬化。(3)LDL-C可使纖溶酶表達(dá)異常而引起腎臟間質(zhì)小管的病變。此外，國內(nèi)外最新研究表明，炎癥是引起動脈粥樣硬化、脂質(zhì)異常的關(guān)鍵因素，進(jìn)而導(dǎo)致腎損傷。炎癥刺激會使機(jī)體大量產(chǎn)生人白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子通過抑制血脂升高而對系膜細(xì)胞表面的LDL-C受體產(chǎn)生負(fù)反饋信號，使得系膜細(xì)胞在血脂升高狀態(tài)下仍然產(chǎn)生大量LDL-C受體，LDL-C被不斷地吸收到系膜細(xì)胞內(nèi)，最終因不能及時被清除而發(fā)展成為泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球硬化。與此同時，炎癥刺激還可以誘導(dǎo)氧化型低密度脂蛋白受體1(LOX-1)的高表達(dá)，而LOX-1作為具有活性的LDL-C的主要受體，可使具有活性的LDL-C的作用明顯增強(qiáng)，從而加重腎損傷[8]。

根據(jù)美國腎臟病基金會(NKF)建議，控制LDL-C<2.6 mmol/L為LDL-C達(dá)標(biāo)[13]，但CKD患者的LDL-C、腎功能是動態(tài)變化的，在本研究中，進(jìn)展組LDL-C達(dá)標(biāo)率為12.8%，非進(jìn)展組為29.7%，而兩組患者基線LDL-C達(dá)標(biāo)率分別為48.7%(19/39)、32.8%(21/64)。因此，以基線、終點(diǎn)或隨訪中任一時間點(diǎn)的LDL-C水平評估其對腎功能轉(zhuǎn)歸的影響并不合理。本研究通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，LDL-C較基線升高>1.075 mmol/L為升高診斷CKD進(jìn)展的最佳臨界點(diǎn)，且LDL-C升高高于最佳臨界點(diǎn)的CKD患者與低于最佳臨界點(diǎn)的CKD患者生存曲線間存在統(tǒng)計學(xué)差異，采用Cox回歸模型進(jìn)行的多因素分析結(jié)果顯示，LDL-C較基線升高>1.075 mmol/L是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。

研究表明，長期使用他汀類藥物能有效減少尿蛋白、減輕炎性反應(yīng)、延緩CKD進(jìn)展[13]，其作為早期慢性腎功能不全患者心血管事件的二級預(yù)防措施安全有效[14]。CTT薈萃分析結(jié)果顯示，LDL-C每降低1 mmol/L，慢性血液透析患者冠心病死亡風(fēng)險降低20%(P<0.0001)，其他心源性死亡風(fēng)險降低11%(P=0.002)，全因死亡風(fēng)險降低10%(P<0.0001)[15]。本研究結(jié)果顯示，進(jìn)展組他汀類藥物使用率為28.2%，低于非進(jìn)展組的48.4%，提示CKD患者早期的LDL-C升高并未引起足夠重視。開設(shè)CKD專病門診、普及隨訪、加強(qiáng)LDL-C的監(jiān)測、堅(jiān)持合理用藥、提高LDL-C達(dá)標(biāo)率是改善CKD患者預(yù)后的有效途徑。

綜上所述，LDL-C較基線升高>1.075 mmol/L為診斷CKD進(jìn)展的最佳臨界點(diǎn)，也是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，臨床應(yīng)加強(qiáng)對LDL-C的控制。但本研究樣本量較少，隨訪時間較短，僅納入了CKD 1～2期患者，所得結(jié)論的代表性及推廣價值存在一定的局限性；且為單中心研究，病例來源于少數(shù)民族聚集地區(qū)城市人口，存在一定的地域限制。因此，今后仍需開展更多大樣本、多中心、長期隨訪的大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究所得結(jié)論。

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