江順福，曹銘華，曹 瑋，吳明超，朱 殊

新型隱球菌性腦膜炎(cryptococcus neoformans meningitis，CM)是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的真菌感染之一，大多發(fā)生在全身免疫功能低下的患者中[1]。其病原體為新型隱球菌，為條件致病菌，主要由呼吸道吸入，進(jìn)而引起肺部感染，最后流經(jīng)血液散播到患者的全身各個(gè)器官。由于治療費(fèi)用較昂貴，容易復(fù)發(fā)，且治療持續(xù)時(shí)間久等原因致使患者致殘率不斷上升，甚至有部分患者因?yàn)轱B內(nèi)高壓這一并發(fā)癥而死亡。研究表明，全球每年約有一百萬隱球菌性腦膜炎病例，其中有62.5%的病例發(fā)生死亡[2]。新型隱球菌性腦膜炎起病比較急，容易與許多疾病發(fā)生誤診，如結(jié)核性腦膜炎[3]。因此我們需要找出與它有關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行管理，從而預(yù)防疾病的產(chǎn)生，減少疾病帶來的巨大危害。目前國內(nèi)罕見利用前瞻性巢式病例對照研究方法探索其有關(guān)危險(xiǎn)因素的研究，因此本研究擬采用這種方法探究新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用分層隨機(jī)抽樣的方法確定研究對象：(1)按照地理位置分層從我市抽取2個(gè)縣1個(gè)區(qū)；(2)再從這3個(gè)地區(qū)按照比例各分別抽取2個(gè)村或社區(qū)的居民作為本研究對象。入組條件：(1)經(jīng)腦脊液臨床診斷確定沒有感染新型隱球菌；(2)既往也沒有感染過新型隱球菌；(3)排除合并有嚴(yán)重危害生命的疾病。最終確定納入隨訪研究的居民共計(jì)8 348人。

1.2 研究方法 采用前瞻性巢式病例對照研究的方法進(jìn)行研究。于2011年7月—2013年7月，將符合入選條件的8 348人作為一個(gè)隊(duì)列，進(jìn)行為期兩年的隨訪。

1.2.1 資料收集 調(diào)查人員經(jīng)過專門的培訓(xùn)，考察合格后方能開始調(diào)查。

1.2.2 隨訪內(nèi)容 (1)流行病學(xué)資料：包括一般人口學(xué)特征，主要涉及性別、年齡、文化程度、單身、無業(yè)、生活工作環(huán)境、病史等；(2)腦脊液檢查：對有患新型隱球菌性腦膜炎可疑癥狀的患者抽取少量腦脊液進(jìn)行檢測，以檢測是否有新型隱球菌存在，如有則終止隨訪。

1.2.3 病例選定 在隨訪過程中，根據(jù)新發(fā)新型隱球菌性腦膜炎病例進(jìn)行1∶1的配對，具體方法為：當(dāng)確定1個(gè)病例后，就從該隨訪隊(duì)列中按照“性別相同、年齡±3歲”的1∶1配對原則，選擇1名非新型隱球菌性腦膜炎病例作為對照組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將所有數(shù)據(jù)經(jīng)Epidata 3.1統(tǒng)計(jì)軟件建立數(shù)據(jù)庫，雙錄入并進(jìn)行邏輯核對，導(dǎo)入SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；對單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素采用條件logistic回歸模型逐步篩選出可能導(dǎo)致疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 截止到2013年7月底，在隨訪的隊(duì)列人群中共發(fā)現(xiàn)新發(fā)新型隱球菌性腦膜炎病例63人(病例組)，其中男38人，女25人；年齡5～64歲，中位年齡39.5歲。按照匹配原則共選取同隊(duì)列中的非新型隱球菌性腦膜炎對照63人，其中男38例，女25例；年齡4～67歲，中位年齡38.7歲。

2.2 單因素條件logistic回歸分析 經(jīng)1∶1匹配資料的單因素分析，文化程度、單身、無業(yè)、接觸過鴿子等鳥糞便、糖尿病、艾滋病、接觸過死動(dòng)物幾個(gè)因素進(jìn)入回歸方程(P<0.05)。單身、無業(yè)、接觸過鴿子等鳥糞便、糖尿病、艾滋病、接觸過死動(dòng)物均為新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病的危險(xiǎn)因素(OR值分別為4.33、6.00、13.00、5.50、5.00、3.67，P<0.05)，文化程度為新型隱球菌性腦膜炎的保護(hù)因素(OR=0.29，P<0.05，見表1)。

表1 新型隱球菌性腦膜炎危險(xiǎn)因素的單因素回歸分析

2.3 多因素條件logistic回歸分析 單因素分析時(shí)，因受到混雜因素的影響，各個(gè)因素的獨(dú)立效應(yīng)沒有完全顯示出來，因受到混雜因素的影響效應(yīng)變大或變小。多因素的條件logistic分析時(shí)，將是否患新型隱球菌性腦膜炎作為二分類的因變量，將文化程度、單身、無業(yè)、接觸過鴿子等鳥糞便、糖尿病、艾滋病、接觸過死動(dòng)物作為自變量，然后采用逐步篩選法進(jìn)行分析。其中單身(OR=1.308)、無業(yè)(OR=1.032)、糖尿病(OR=2.050)、艾滋病(OR=3.870)、接觸過鴿子等鳥糞便(OR=3.082)、接觸過死動(dòng)物(OR=2.812)為新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病的危險(xiǎn)因素；文化程度(OR=0.908)為保護(hù)因素(P<0.05，見表2)。

表2 新型隱球菌性腦膜炎影響因素的多因素回歸分析

3 討論

新型隱球菌性腦膜炎是一種亞急性或者慢性的腦膜炎，其病原體為新型隱球菌，該菌呈圓形或卵圓形，其外圍有肥厚的莢膜，直徑為4～20 μm，廣泛存在于自然界，土壤、腐爛的水果、草地、蜂巢、鴿糞等均可以分離出該病原體。新型隱球菌性腦膜炎的發(fā)病機(jī)制為：人通過呼吸道吸入后產(chǎn)生一種破壞肺泡中表面活性物質(zhì)的胞外磷脂酶B，機(jī)體受到感染后就會(huì)引起肺組織的物理特性的改變，從而形成肺部病灶，最后經(jīng)過血行傳播擴(kuò)散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可以通過皮膚黏膜或者是腸道受到污染而播散。實(shí)驗(yàn)室利用患者的腦脊液進(jìn)行檢測，就可以發(fā)現(xiàn)大量的隱球菌，這是臨床診斷新型隱球菌性腦膜炎最主要的方法。該疾病對人的健康影響非常大，嚴(yán)重?fù)p害患者的健康和生命，而且發(fā)病具有隱襲、易誤診等特點(diǎn)，治療費(fèi)用也比較昂貴，療程長，易復(fù)發(fā)。目前針對該疾病最主要的措施就是預(yù)防疾病的發(fā)生，預(yù)防最首要的任務(wù)就是找出最有可能的危險(xiǎn)因素。目前研究均顯示，艾滋病發(fā)病率呈上升趨勢，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等藥物增多，新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病率也呈上升趨勢[4]。近年來，在我國也有不少艾滋病伴發(fā)新型隱球菌性腦膜炎的報(bào)道[5]。

本研究利用前瞻性巢式病例對照研究探討新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示，文化程度、單身、無業(yè)、接觸過鴿子等鳥糞便、糖尿病、艾滋病、接觸過死動(dòng)物幾個(gè)因素進(jìn)入回歸方程，單身(OR=1.308)、無業(yè)(OR=1.032)、糖尿病(OR=2.050)、艾滋病(OR=3.870)、接觸過鴿子等鳥糞便(OR=3.082)、接觸過死動(dòng)物(OR=2.812)為新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果提示我們：(1)患有糖尿病和艾滋病會(huì)導(dǎo)致患新型隱球菌性腦膜炎的幾率增加，可能是因?yàn)榛歼@些疾病需要長期服用藥物，如免疫抑制劑、廣譜抗菌藥等，長期服用就會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能低下，從而新型隱球菌就會(huì)趁機(jī)進(jìn)入機(jī)體，引起機(jī)體感染，這與有關(guān)研究結(jié)果相同[6]。(2)接觸過鴿子等鳥糞便、死動(dòng)物等可能引起該病的發(fā)生，原因可能是這些物質(zhì)作為較好的中間宿主，病原體容易增殖，一旦與人接觸，就可以引起人的傳播，這與有關(guān)研究有相同的結(jié)果[7]。(3)單身、無業(yè)者更可能患新型隱球菌性腦膜炎，可能是因?yàn)閱紊頃r(shí)對自己的照顧比較欠缺，導(dǎo)致感染的機(jī)會(huì)就增多了，也有可能是因?yàn)楹芏嗍菍W(xué)生，在學(xué)校流動(dòng)人口較多，傳播的機(jī)會(huì)也相對增多。而無業(yè)者多可能是文化教育水平不高，對健康方面的注意程度相對較弱，再加上平時(shí)沒有工作就會(huì)接觸很多不同的地方，接觸病原體的機(jī)會(huì)也會(huì)相對增多。另外研究結(jié)果還顯示，文化程度(OR=0.908)是新型隱球菌性腦膜炎的保護(hù)因素，可能是接受過良好教育的患者或患者家長是該病的保護(hù)因素，這與結(jié)核病有相似的結(jié)果[8]。

綜上所述，通過前瞻性巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)，單身、無業(yè)、接觸過鴿子等鳥糞便、糖尿病、艾滋病、接觸過死動(dòng)物是新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素，臨床上應(yīng)予以重視，對這些因素應(yīng)采取防患于未然的措施。

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3 Hasimotoe Souza LK, Costa CR, Fernandes Ode F,et al.Clinical and microbiological features of cryptococcal meningitis[J].Rev Soc Bras Med Trop, 2013,46(3):343-347.

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