王 威 申 戈 吳世凱 董大鵬 郝瑞敏孫慧茹 周 明 周仕香 楊 剛 王欽文 孫 冰 宋三泰

厄洛替尼聯(lián)合全腦放療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者頭部皮膚回憶反應探究

王 威① 申 戈②* 吳世凱② 董大鵬② 郝瑞敏②孫慧茹② 周 明② 周仕香② 楊 剛② 王欽文② 孫 冰② 宋三泰②

目的：探討全腦放射治療后服用厄洛替尼引起的頭部皮膚放射治療回憶反應。方法：對右肺腺癌(T3N2M1)骨轉(zhuǎn)移患者行全腦放療，DT：40 Gy，20次，4周。放療結(jié)束后即開始服用厄洛替尼150 mg/d。結(jié)果：服用厄洛替尼第21 d，開始出現(xiàn)頭部皮疹、毛囊炎及局部感染，并逐漸加重，按RTOG急性反應標準評為3級；皮膚嚴重反應界線與全腦放療范圍一致。停用厄洛替尼，對癥處理5 d后明顯好轉(zhuǎn)，考慮為厄洛替尼引起的放射治療回憶反應。結(jié)論：放射治療后服用厄洛替尼有可能引起回憶反應，程度嚴重時需減量或停藥，并積極對癥治療。

厄洛替尼；放療；回憶反應；腦轉(zhuǎn)移

[First-author’s address] Department of Oncology, Chang Feng hospital, Beijing 100039, China.

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占所有肺癌的80%，其中30%的NSCLC在疾病過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。厄洛替尼是近年研制上市的重要靶向藥物之一，對于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移有很好的療效[1-3]。放射治療回憶反應是放射治療后數(shù)周至數(shù)年內(nèi)由化療或靶向藥物引起的放療野內(nèi)炎性反應。本研究中1例全腦放射治療后服用厄洛替尼引起的頭部嚴重皮疹，對于認識厄洛替尼引起的放射治療回憶反應具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1月12日于北京豐臺區(qū)長峰醫(yī)院確診為右肺腺癌(T3N2M1)骨轉(zhuǎn)移患者1例，女性，年齡56歲，無吸煙史；患者EGFR基因檢測顯示，第19外顯子缺失突變。

1.2 治療方法

2012年1-8月，間斷行多西紫杉醇+順鉑化療4周期，單藥多西紫杉醇4周期。2012年3月5日至4月18日采用瓦里安23EX直線加速器X射線同步胸部放療，總劑量為66 Gy/33次，7周完成，未出現(xiàn)2級以上放射性肺炎及食管炎。2012年3月開始行帕米膦酸二鈉治療，每月1次。2012年10月肺內(nèi)病灶增大，給予吉西他濱+順鉑化療2周期，復查肺部病灶增大。2012年11月開始口服易瑞沙治療。2013年6月21日復查腦MRI示腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，但患者無腦轉(zhuǎn)移癥狀，之后停用易瑞沙。2013年7月1-26日全腦放療總劑量為40 Gy/20次，4周完成。2013年7月27日開始服用厄洛替尼，150 mg/d。

2 結(jié)果

患者服用厄洛替尼第21 d，頭部開始出現(xiàn)皮疹、毛囊炎及局部感染，并逐漸加重，按RTOG急性反應標準評為3級。皮膚嚴重反應的界線與全腦放療范圍一致，軀體及四肢皮膚僅散在皮疹。停用厄洛替尼，給予頭部皮膚消毒、換藥等，并雙氧水清洗及青黛粉局部涂抹，5 d后皮疹明顯好轉(zhuǎn)，第28 d改為隔日口服厄洛替尼，150 mg/次，皮疹未再加重，至第41 d完全消退。服用厄洛替尼2個月后，復查胸部CT顯示肺部出現(xiàn)新病變，即停止服用厄洛替尼。

本例患者全腦放射治療完成后，次日開始服用厄洛替尼，第21 d時出現(xiàn)嚴重皮疹，區(qū)域僅限于全腦放療區(qū)的皮膚，考慮為厄洛替尼引起的放射治療回憶反應。

3 討論

Angio等[4]于1959年首次報道了更生霉素引起的放射治療回憶反應，多西紫杉醇、順鉑及吉西他濱等多種化療藥物均可引起該反應。近年來，有多種靶向藥物引起放射治療回憶反應的報道，與厄洛替尼有關的有數(shù)篇[5-14]。

厄洛替尼已用于治療無癥狀腦轉(zhuǎn)移及進展期腦轉(zhuǎn)移，有報道聯(lián)合全腦放射治療時皮疹加重，但與放療回憶反應從時間上來說有所不同，放療回憶反應的發(fā)生可遲后較長時間而不易被認識[1-3]。

本例出現(xiàn)的嚴重皮疹出現(xiàn)于服用厄洛替尼21 d后，持續(xù)時間5 d，經(jīng)減少厄洛替尼用量后未再加重。Dauendorffer等[11]報道了1例77歲女性的放療回憶反應，患者1999年乳腺癌術(shù)后進行了左胸壁及鎖骨上區(qū)的放射治療，總劑量為45 Gy，5周完成，并進行化療。2008年1月因胰腺癌進行了脾胰切除術(shù)，2008年8月首次應用厄洛替尼24 h后出現(xiàn)皮疹、斑丘疹，并感瘙癢，僅限于既往左胸壁及鎖骨上的放療區(qū)域內(nèi)，其他部位無此現(xiàn)象，持續(xù)1周，考慮為厄洛替尼引起的放療回憶反應。

Fiala等[15]報道，靶向藥物皮疹嚴重者療效好，但本例患者僅服用2個月即出現(xiàn)進展，而皮疹嚴重的范圍也僅限于放療區(qū)域，故與療效增加無關。

另有報道，厄洛替尼引起放療區(qū)域皮膚反應減輕，非放療區(qū)域皮膚反應重，與皮膚的放療回憶反應相反，其機理有待探討[16-18]。

厄洛替尼引起的放療回憶反應不僅表現(xiàn)為皮疹，有報道引起肺部放療回憶反應，應引起重視。Togashi等[12]2010年首次報道了1例厄洛替尼引起肺部嚴重放療回憶反應，患者為男性，78歲，有吸煙史，肺腺癌，cT2N3M0，表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)基因未檢測。4周期紫杉醇加卡鉑的化療后，療效PR。隨后進行了總劑量為60 Gy的放射治療。肺部接受照射20 Gy體積百分比(V20)為33%。放療結(jié)束7個月后復查CT顯示肺轉(zhuǎn)移及胸水，即開始服用厄洛替尼，150 mg/d，14 d后的CT顯示右肺既往放療區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)實變，診斷為放療回憶反應，按美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)標準評為3級。停用厄洛替尼并激素治療后癥狀緩解。最后1次服用厄洛替尼后24 h，用高效液相色譜法分析血漿中厄洛替尼的濃度水平為3817 ng/ ml，明顯高于1642.00 ng/ml的平均濃度水平。有報道化療藥物劑量降低后回憶反應可消失或減輕，厄洛替尼的血漿濃度是否與放療回憶反應有關尚不清楚。有報道，約有0.8%的患者因服用厄洛替尼而引起間質(zhì)性肺炎，與此例回憶反應僅限于放療區(qū)域內(nèi)有所不同[19-20]。

另外兩篇厄洛替尼引起的肺部放療回憶反應中，Arakawa等[13]報道，1例79歲女性，胸部放療總劑量為63 Gy/35次，放射治療后7個月服用特羅凱后第19 d出現(xiàn)低熱及輕度呼吸困難(不需吸氧)。由于對腫瘤有效且反應輕微而未停用特羅凱，1個月后逐漸好轉(zhuǎn)。Onal等[14]報道了1例58歲男性患者，進行胸部姑息放療，總劑量為30 Gy/10次，肺部照射20 Gy的體積百分比(V20)為21.2%，平均肺劑量僅為12.7 Gy，4個月后服用特羅凱，誘發(fā)了肺部放療回憶反應。

總之，對厄洛替尼引起的皮膚及肺部放療回憶反應要有充分認識，應與全身的皮膚反應及雙肺彌散性間質(zhì)肺炎相鑒別。程度嚴重時需減量或停藥，并積極對癥治療。

[1]Welsh JW，Komaki R，Amini A，et al.Phase II trial of erlotinib plus concurrent wholebrain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2013，31(7)：895-902.

[2]Wu YL，Zhou C，Cheng Y，et al.Erlotinib as second-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer and asymptomatic brainmetastases：a phase II study(CTONG-0803)[J]. Ann Oncol，2013，24(4)：993-999.

[3]Lukas RV，Nicholas MK，Villaflor V，et al.Temozolomide and/or Erlotinib in the Treatment of Lung Cancer Patients With Progressive Central Nervous System Metastases[J].J Neurol Res，2012，2(1)：1-9.

[4]Angio DGJ，F(xiàn)ARber S，Maddock CL.Potentiation of x-ray effects by actinnomycin D[J]. Radiology，1959，73：175-177.

[5]申戈，宋三泰，江澤飛，等.泰索帝引起的放射治療回憶反應[J].中華放射腫瘤學雜志，2004，13(4)：280-281.

[6]Baek SW，Seo YJ，Kim JS，et al.Radiation recall dermatitis after treatment with Paclitaxel and Cisplatin[J].Ann Dermatol，2012，24(2)：223-224.

[7]Biswas J，Dutta S，Sharma S，et al.Gemcitabineinduced radiation recall phenomenon in a post-operative and post-radiotherapy case of peri-ampullary carcinoma during adjuvant chemotherapy[J].J Cancer Res Ther，2012，8(3)：439-441.

[8]Yuasa T，Kitsukawa S，Sukegawa G，et al.Early onset recall pneumonitis during targeted therapy with sunitinib[J].BMC Cancer，2013，13：3.

[9]Levy A，Hollebecque A，Bourgier C，et al.Targeted therapy-induced radiation recall[J].Eur J Cancer，2013，49(7)：1662-1668.

[10]Oh D，Park HC，Lim HY，et al.Sorafenib-triggered radiation recall dermatitis with a disseminated exanthematous reaction[J].Radiat Oncol J，2013，31(3)：171-174.

[11]Dauendorffer JN，Dupuy A.Radiation recall dermatitis induced by erlotinib[J].J Am Acad Dermatol，2009，61(6)：1086.

[12]Togashi Y，Masago K，Mishima M，et al.A case of radiation recall pneumonitis induced by erlotinib，which can be related to high plasma concentration[J].J Thorac Oncol，2010，5(6)：924-925.

[13]Arakawa H，Johkoh T，Sakai F，et al.Exacerbation of radiation fibrosis with erlotinib：another pattern of radiation recall phenomenon[J].Jpn J Radiol，2011，29(8)：587-589.

[14]Onal C，Abali H，Koc Z，et al.Radiation recall pneumonitis caused by erlotinib after palliative definitive radiotherapy[J].Onkologie，2012，35(4)：191-194.

[15]Fiala O，Pesek M，F(xiàn)inek J，et al.Skin rash as useful marker of erlotinib efficacy in NSCLC and its impact on clinical practice[J]. Neoplasma，2013，60(1)：26-32.

[16]Gerber PA，Enderlein E，Homey B，et al.Radiationinduced prevention of erlotinib-induced skin rash is transient： new aspect toward the understanding of epidermal growth factor receptor inhibitor associated cutaneous adverse effects[J].J Clin Oncol，2007，25(29)：4697-4698.

[17]Yal?in S，Dizdar O，Yal?in B，et al.Sparing of previously irradiated skin from erlotinib-induced acneiform rash[J].J Am Acad Dermatol，2008，58(1)：178-179.

[18]Lips IM，Koster ME，Houwing RH，et al.Erlotinibinduced rash spares previously irradiated skin[J]. Strahlenther Onkol，2011，187(8)：499-501.

[19]Burdon J，Bell R，Sullivan J，et al.Adriamycin induced recall phenomenon 15 years after radiotherapy[J].JAMA，1978，239：931.

[20]Cohen MH，Johnson JR，Chen YF，et al.FDA drug approval summary：erlotinib(Tarceva)tablets[J]. Oncologist，2005，10(7)：461-466.

Radiation recall dermatitis induced by erlotinib in patient with brain metastases/

WANG Wei, SHEN Ge, WU Shi-kai, et al// China Medical Equipment,2014,11(2):90-92.

Objective: Radiation recall dermatitis (RRD) occurs in a previously irradiated field and is triggered by certain cytotoxic drugs or target drugs. A case of RRD caused by treatment with erlotinib 21 days after whole brain radiation therapy (WBRT) is reported. PATIENT AND Methods: A 56-year-old female patient with boon metastase of non-small cell lung cancer (T3N2M1) was found brain metases in MRI without symptom 3 months after diagnosis. She was treated with WBRT (Dt40Gy/20f/4weeks) and erlotinib (150mg/day) thereafter. Results: The patient developed rash, folliculitis and localized infection in her head skin 21 days after the first dose of erlotinib (grade 3 Radiation Therapy Oncology Group scoring criteria). The severity lesions were localized to head skin which limited in scope of WBRT. Erlotinib was stop and treatment to lesions was applied. The diagnosis of RDD induced by erlotinib was made. Conclusion: The use of Erlotinib after RT may trigger RRD. We advise clinicians to be cautious of RRD after erlotinib treatment. The drug should be unused and the treatment to severity lesions should be applied.

Erlotinib; Radiation; Recall dermatitis; Brain metastases

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.02.033

1672-8270(2014)02-0090-03

R734.2

A

2013-12-13

①北京豐臺區(qū)長峰醫(yī)院腫瘤科 北京 100039

②軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院腫瘤中心 北京 100071

*通訊作者：shenge219@126.com

王威,女,(1968- ),本科學歷，主治醫(yī)師。北京豐臺區(qū)長峰醫(yī)院腫瘤科主任，從事腫瘤的內(nèi)科治療工作。