任 慶，熊銳華，田秀榮，林 琳，唐新云，羅克品

(解放軍第181醫(yī)院腫瘤科，廣西桂林 541002)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其中浸潤性膀胱癌并不少見，目前對于浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為根治性膀胱切除術(shù)，但術(shù)后2年內(nèi)仍有50%左右的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。因此，如何提高晚期膀胱癌患者的生存期及生活質(zhì)量就成為臨床醫(yī)師必須面對的問題。本科自2008年1月至2010年1月應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑化學(xué)治療方案治療26例晚期膀胱癌患者，療效肯定，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2008年1月至2010年1月在本科進(jìn)行吉西他濱聯(lián)合順鉑化學(xué)治療的晚期膀胱癌患者26例為研究對象。26例患者均經(jīng)過病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診；所有病例均有影像學(xué)可測量病灶，其中肝轉(zhuǎn)移5例，肺轉(zhuǎn)移6例，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例；男18例，女8例，年齡39～68歲，中位年齡為60歲；卡氏(KPS)評分大于或等于70分；血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)大于或等于4×109個/L，血紅蛋白大于或等于80 g/L，血小板大于或等于100×109個/L；心臟、肺、肝、腎功能正常；預(yù)計生存期大于3個月。

1.2方法

1.2.1化學(xué)治療方案 吉西他濱1 000 mg/m2于第1、8天靜脈滴注30 min；順鉑25 mg/m2于第1～3天靜脈滴注，21天為1個周期。使用順鉑當(dāng)天以及使用后2天予水化、利尿、堿化尿液等處理；化學(xué)治療前予5-HT3受體抑制劑、地塞米松預(yù)防和治療胃腸道反應(yīng)。

1.2.2療效及毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 近期療效采用RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，以CT復(fù)查結(jié)果作為對比。治療結(jié)束后1個月再次復(fù)查以確認(rèn)療效。療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=CR%+PR%。無進(jìn)展生存期(PFS)是指患者從首次用藥至疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時間?？偵嫫?OS)是指患者首次用藥至任何原因死亡的時間。毒副反應(yīng)按WHO公布的化學(xué)治療藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)分為0(無)、Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威脅患者生命)級。

1.2.3隨訪 所有患者均以電話形式每月進(jìn)行隨訪，詳細(xì)記錄復(fù)查及治療情況。隨訪時間從2008年5月1日至2012年5月31日，全部完成隨訪，隨訪率100%，隨訪資料完整。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，生存資料用Kaplan-Meier方法統(tǒng)計，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 全組26例患者均可評價療效。所有患者共完成118個周期的化學(xué)治療，平均為4.5個周期，其中CR 5例，PR 6例，SD 10例，PD 5例；客觀緩解率為46.2%。

2.2遠(yuǎn)期療效 截止到隨訪期，已有20例患者死亡，6例仍然存活。中位PFS為10.8個月(95%CI：9.9～11.7)。死亡患者中18例在腫瘤進(jìn)展后未再行二線化學(xué)治療，2例在病情進(jìn)展后使用紫杉醇單藥二線化學(xué)治療，病情再度進(jìn)展后未行三線化學(xué)治療；6例存活患者中，1例在腫瘤進(jìn)展后予多西紫杉醇單藥二線化學(xué)治療，之后病情持續(xù)穩(wěn)定。2例病情穩(wěn)定，腫瘤無進(jìn)展，3例在腫瘤進(jìn)展后予紫杉醇單藥二線化學(xué)治療，之后病情穩(wěn)定。中位OS為17.6為個月(95%CI：11.6～23.6)。

2.3毒副反應(yīng) 全組患者未見化學(xué)治療相關(guān)性死亡?；瘜W(xué)治療毒副反應(yīng)中以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)最常見，其中Ⅲ～Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少7例(26.9%)，Ⅲ～Ⅳ級血小板減少8例(30.8%)，Ⅲ～Ⅳ級貧血3例(11.5%)，用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)以及IL-11對癥處理后均能恢復(fù)正常，無需成分輸血；胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，其中Ⅲ～Ⅳ級嘔吐4例(15.4%)，經(jīng)5-HT3受體抑制劑、甲氧氯普胺(商品名胃復(fù)安)等對癥處理后能完全緩解；其他毒副反應(yīng)輕微，可見脫發(fā)、皮疹，但多為Ⅰ度，并且均為可逆性，不需特殊處理。未出現(xiàn)嚴(yán)重肝、腎功能損害的情況。見表1。

表1 26例晚期膀胱癌患者化學(xué)治療毒副反應(yīng)程度(n)

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除后發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者并不少見，而且多在2年內(nèi)死亡，對于這部分患者，化學(xué)治療是最主要的治療手段，但膀胱癌可能存在的天然耐藥和通過多藥耐藥途徑對化學(xué)治療藥物產(chǎn)生耐受，極大地影響了化學(xué)治療效果[2]，因此如何選擇有效的藥物就成了目前所關(guān)注的熱點與難點。

以往MVAC方案(甲氨蝶呤+長春新堿+阿霉素+順鉑)一直是晚期膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案，但其較嚴(yán)重的血液學(xué)毒性反應(yīng)限制了臨床的廣泛使用，所以尋求更高效且低毒的化學(xué)治療藥物勢在必行。近年來，隨著吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇等化學(xué)治療藥物的出現(xiàn)，使膀胱癌的內(nèi)科治療又增添了新的選擇。在上述藥物當(dāng)中，吉西他濱屬于脫氧胞嘧啶核苷類似物，在脫氧胞嘧啶核苷酸激酶的作用下轉(zhuǎn)化為具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，抑制核糖核酸還原酶，與三磷酸去氧胞苷競爭性結(jié)合入DNA，發(fā)揮抗腫瘤的作用[3]。

吉西他濱一直以來都是治療胰腺癌與非小細(xì)胞肺癌的一線化學(xué)治療藥物，取得了令人矚目的臨床療效，而以吉西他濱為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他化學(xué)治療藥物(例如順鉑、奧沙利鉑、多西紫杉醇等)來治療晚期膀胱癌患者，同樣在臨床療效方面觀察到較肯定的結(jié)果[4-6]。如Shelley等[7]通過回顧性研究系統(tǒng)分析了吉西他濱聯(lián)合順鉑與傳統(tǒng)MVAC方案之間的優(yōu)劣，其結(jié)果顯示無論是近期療效還是遠(yuǎn)期療效，前者都明顯優(yōu)于后者。Morales-Barrera 等[8]則采用吉西他濱聯(lián)合順鉑的雙周方案治療晚期膀胱癌患者，數(shù)據(jù)表明客觀緩解率為39%，中位OS為13.5個月。另外Gunlusoy等[9]也進(jìn)行了類似的研究，58例晚期膀胱癌患者應(yīng)用該方案化學(xué)治療后，CR 13例，PR 17例，有效率達(dá)51.7%，中位OS為14.7個月，臨床價值肯定。在本研究觀察的26例患者中，CR 5例，PR 6例，SD 10例，PD 5例，客觀緩解率為46.2%，中位PFS為10.8個月，中位OS為17.6個月，近、遠(yuǎn)期療效都與文獻(xiàn)報道的水平相當(dāng)，但由于樣本數(shù)目較少，結(jié)果可能存在一定的偏倚，所以仍需增加病例進(jìn)一步研究。

在毒副反應(yīng)方面，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞、血小板計數(shù)減少，但出現(xiàn)重度骨髓抑制反應(yīng)的患者不多，而且經(jīng)G-CSF、EPO、IL-11等對癥處理后均能恢復(fù)正常。另有極少部分患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，比如惡心、嘔吐，經(jīng)5-HT3受體抑制劑、胃復(fù)安等對癥處理后能完全緩解。由于水化、利尿、堿化尿液等措施到位，無1例患者在使用順鉑后出現(xiàn)急性腎功能不全，至于其他毒副反應(yīng)，如脫發(fā)、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高等，多為Ⅰ度，并且均為可逆性，對身體無明顯影響。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期膀胱癌療效肯定，毒副反應(yīng)可耐受，有一定的臨床價值，值得進(jìn)一步應(yīng)用、研究。

[1]Shipley WU,Kaufman DS,Zehr E,et al.Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment:long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer[J].Urology,2002,60(1):62-67.

[2]任必勇．澤菲應(yīng)用于腫瘤治療的最新進(jìn)展[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2010，39(14)：1917-1920．

[3]Sebastiani V,Ricci F,Rubio-Viqueira B,et al.Immunohistochemical and genetic evaluation of deoxycytidine kinase in pancreatic cancer:relationship to molecular mechanisms of gemcitabine resistance and survival[J].Clin Cancer Res,2006,12(8):2492-2497.

[4]Sharma A,Mohanti B,Raina V,et al.A phase Ⅱ study of gemcitabine and oxaliplatin (Oxigem) in unresectable gall bladder cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,65(3):497-502.

[5]Boukovinas I,Androulakis N,Kentepozidis N,et al.Chemotherapy with gemcitabine,cisplatin,and docetaxel in the treatment for patients with muscle-invasive bladder cancer:a multicenter phase Ⅱ study of the Hellenic Oncology Research Group (HORG)[J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,69(2):351-356.

[6]Culine S,Fléchon A,Guillot A,et al.Gemcitabine or gemcitabine plus oxaliplatin in the first-line treatment of patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium unfit for cisplatin-based chemotherapy:a randomized phase 2 study of the French Genitourinary Tumor Group (GETUG V01)[J].Eur Urol,2011,60(6):1251-1257.

[7]Shelley MD,Cleves A,Wilt TJ,et al.Gemcitabine chemotherapy for the treatment of metastatic bladder carcinoma[J].BJU Int,2011,108(2):168-179.

[8]Morales-Barrera R,Bellmunt J,Suárez C,et al.Cisplatin and gemcitabine administered every two weeks in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma and impaired renal function[J].Eur J Cancer,2012,48(12):1816-1821.

[9]Gunlusoy B,Arslan M,Vardar E,et al.The efficacy and toxicity of gemcitabine and cisplatin chemotherapy in advanced/metastatic bladder urothelial carcinoma[J].Actas Urol Esp,2012,36(9):515-520.