何 濤，朱佑明，李乾寧△,段大志,段 煒,資文杰

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400038；2.重慶市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 400011)

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是結(jié)核分枝桿菌引起的以軟腦膜和蛛網(wǎng)膜為主的非化膿性炎癥，可伴有腦實(shí)質(zhì)和腦血管的損傷，是常見的肺外結(jié)核病之一。根據(jù)英國感染病學(xué)發(fā)布的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診斷治療指南[1]，將異煙肼(H)、利福平(R)和吡嗪酰胺(Z)列為基礎(chǔ)用藥，另外再聯(lián)用鏈霉素(S)、乙胺丁醇(E)或氟喹諾酮類中的一種,常用左氧氟沙星(L)，但目前尚無證據(jù)證明何種方案更優(yōu)；TBM的化學(xué)治療藥物劑量和藥物組合尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍有較大爭議。第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科自2010年10月至2012年10月收治的初治的TBM分別采用不同化學(xué)治療方案進(jìn)行治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科自2010年10月至2012年10月收治符合上述標(biāo)準(zhǔn)的TBM患者共68例，按信封法以入院的先后順序，隨機(jī)分配化療方案。A組22例：男14例，女8例，年齡14歲～67歲，平均(35.6±9.7)歲，平均體質(zhì)量指數(shù)(17.8±3.6)kg/m2，采用3HRZE/15HRE；B組21例：男15例，女6例，年齡15歲～65歲，平均(37.4±10.5)歲，平均體質(zhì)量指數(shù)(18.1±4.2)kg/m2，采用3HRZS/15HRE；C組22例：男16例，女6例，年齡12歲～61歲，平均(34.9±8.9)歲，平均體質(zhì)量指數(shù)(18.3±4.2)kg/m2，采用3HRZL/15HRL。3組組間比較性別和年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的患者再隨機(jī)分配其他各組，均不能參加3組試驗(yàn)者共3例。本研究經(jīng)第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)[2-3]：(1)起病緩慢，結(jié)核中毒癥狀伴腦膜炎的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；(2)腦脊液檢查符合TBM變化；(3)影像學(xué)符合非化膿性腦膜炎表現(xiàn)；(4)抗結(jié)核治療有效；(5)部分可合并其他部位結(jié)核?。?6)除外其他病因的腦膜炎等因素綜合確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)持續(xù)高熱伴反復(fù)驚厥；(2)重度意識(shí)障礙；(3)腦內(nèi)結(jié)核球型腦膜炎；(4)慢性和晚期結(jié)核性腦膜炎；(5)復(fù)治結(jié)核??；(6)耐藥結(jié)核??；(7)免疫缺陷病。入院時(shí)A組：有結(jié)核中毒癥狀(包括發(fā)熱、盜汗、乏力、納差、厭油等)17例，腦積水4例，腦膜刺激征12例；B組：有結(jié)核中毒癥狀(包括發(fā)熱、盜汗、乏力、納差、厭油等)15例，腦積水4例，腦膜刺激征13例；C組：有結(jié)核中毒癥狀(包括發(fā)熱、盜汗、乏力、納差、厭油等)18例，腦積水6例，腦膜刺激征15例。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1抗結(jié)核治療 A組采用3HRZE/15HRE，即3個(gè)月異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，繼之15個(gè)月的異煙肼、利福平和乙胺丁醇；B組采用3HRZS/15HRE，即3個(gè)月異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和鏈霉素，繼之15個(gè)月的異煙肼、利福平和乙胺丁醇；C組采用3HRZL/15HRL，即3個(gè)月異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和左氧氟沙星，繼之15個(gè)月的異煙肼、利福平和左氧氟沙星。異煙肼注射液:900 mg 靜脈注射，每日1次，出院以后改為異煙肼片0.6 g口服，每日1次；利福平膠囊:450 mg，口服，每日1次；吡嗪酰胺片：1.5 g 口服，每日1次；乙胺丁醇片：750 mg，口服，每日1次；鏈霉素注射液:750 mg,肌內(nèi)注射，每日1次；左氧氟沙星片:300 mg,口服，每日2次。

1.2.1.2其他治療 在抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上，地塞米松針10～15 mg，靜脈滴注，每日1次；顱內(nèi)壓增高用20%甘露醇注射液250 mL，每日2～3次；甘油果糖注射液250 mL，每日1次；同時(shí)給予營養(yǎng)、支持、補(bǔ)充水電解質(zhì)平衡、保護(hù)肝臟和預(yù)防消化道出血等治療。在住院治療期間，每周復(fù)查腦脊液常規(guī)、生化指標(biāo)，出院以后每月復(fù)查1次，共6次，每2個(gè)月復(fù)查1次頭顱CT或頭顱MRI，共3次。

1.2.2療效評(píng)價(jià)

1.2.2.1療效標(biāo)準(zhǔn)[4]治愈：患者癥狀和體征均消失，無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，腦脊液檢查恢復(fù)正常；有效：癥狀和體征消失，有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，腦脊液檢查輕度異常；無效：患者癥狀、體征及腦脊液檢查未改善或加重改用其他方案，遺留后遺癥甚至死亡。有效率(%)=(治愈+有效)/總例數(shù)×100%。

1.2.2.2其他評(píng)價(jià)指標(biāo) 包括結(jié)核中毒癥狀持續(xù)時(shí)間、顱內(nèi)壓增高持續(xù)時(shí)間、腦膜刺激征持續(xù)時(shí)間、腦脊液細(xì)胞數(shù)、氯化物、蛋白含量和葡萄糖及并發(fā)癥等。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 A組與B組比較，其治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，A組和C組比較,其有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),A組和C組顯著優(yōu)于B組(P<0.05)。3組總治愈率為55.4%，有效率為84.6%，無死亡病例。見表1。

表1 不同化學(xué)治療方案臨床療效比較

2.2臨床表現(xiàn)比較 A組、C組在2周內(nèi)改善結(jié)核中毒癥狀方面明顯優(yōu)于B組(P<0.05)，在縮短腦積水和腦膜刺激征持續(xù)時(shí)間的絕對(duì)病例數(shù)多于B組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同化學(xué)治療方案組在治療后結(jié)核中毒癥狀持續(xù)時(shí)間、顱內(nèi)壓增高持續(xù)時(shí)間、腦膜刺激征持續(xù)時(shí)間見表2。

2.3腦脊液相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較 A組、B組和C組比較，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組和C組在蛋白含量、氯化物和葡萄糖與B組比較有明顯改善(P<0.05)。3組患者經(jīng)相應(yīng)治療1個(gè)月后腦脊液細(xì)胞數(shù)、氯化物、蛋白含量和葡萄糖的比較結(jié)果見表3。

表3 不同化學(xué)治療方案腦脊液比較

2.4并發(fā)癥 3組病例治療1個(gè)月后，A組與C組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組和C組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于B組(P<0.05)。見表4。

表4 不同化學(xué)治療方案并發(fā)癥比較結(jié)果

3 討 論

在急性結(jié)核病中，約1%的病例發(fā)生TBM，病死率為15%～68%，超過50%會(huì)留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，是嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病之一[5-6]。目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的TBM的抗結(jié)核化學(xué)治療方案，現(xiàn)有推薦方案主要依據(jù)肺結(jié)核的治療指南。本文在結(jié)合英國中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染治療指南和第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療TBM治療經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，制定本研究的3HRZE/15HRE、3HRZS/15HRE以及3HRZL/15HRL治療方案，從臨床療效、臨床表現(xiàn)持續(xù)時(shí)間、腦脊液生化檢查以及并發(fā)癥等方面評(píng)價(jià)3個(gè)治療方案的對(duì)TBM的療效。3組總治愈率為55.4%，有效率為84.6%，低于國外報(bào)道的治愈率56.0%，有效率90.0%，病死率10.0%[1]，其可能的原因是后者有部分病例選擇了大于4種的抗結(jié)核藥物。本組無死亡病例原因是：在病例選擇時(shí)去除了重癥TBM以及在應(yīng)用上述方案治療后病情未得到控制，甚至加重轉(zhuǎn)而應(yīng)用更多抗結(jié)核藥物或二線藥物的病例。

采用不同化學(xué)治療方案治療在改善結(jié)核中毒癥狀、腦積水和腦膜刺激征等持續(xù)時(shí)間明顯不同，A組(3HRZE/15HRE)和C組(3HRZL/15HRL)能在2周內(nèi)明顯減輕患者的結(jié)核中毒癥狀；在縮短腦積水和腦膜刺激征持續(xù)時(shí)間的絕對(duì)病例數(shù)明顯多于B組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與其病例較少有關(guān)，但有明顯改善的趨勢(shì)。上述方案治療1個(gè)月后有核細(xì)胞數(shù)、氯化物、蛋白含量和葡萄糖的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)一步支持A組和C組方案優(yōu)于B組方案。其可能的原因是乙胺丁醇和左氧氟沙星比鏈霉素更容易通過血-腦屏障，在腦脊液中形成較高濃度[7]。

影像學(xué)診斷TBM依據(jù)包括腦積水、腦梗死、結(jié)核球、基底部腦膜增厚/高密度影表現(xiàn)，其中腦積水和腦膜增厚是最常見表現(xiàn)[8]，MRI優(yōu)于CT檢查[5]，本組患者均進(jìn)行了CT和MRI檢查，是確定有無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要手段[9]。本研究的A組和C組并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于B組，其可能的原因是在早期結(jié)核桿菌被快速殺滅，阻止病理性損傷的進(jìn)一步加重；C組發(fā)生癲癇的病例明顯增加，可能與應(yīng)用左氧氟沙星有關(guān)[10]。

本研究在篩選病例時(shí)去除了嚴(yán)重TBM、藥物不良反應(yīng)、慢性和晚期TBM、復(fù)治結(jié)核病、耐藥結(jié)核病和免疫缺陷病等的病例，統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在偏倚；本研究所采用的治療方案參考了國外的TBM治療指南，延長了強(qiáng)化期和鞏固期治療的時(shí)間至18個(gè)月，與傳統(tǒng)的2個(gè)月強(qiáng)化期和10個(gè)月鞏固期治療是否有益，需進(jìn)一步研究；同時(shí)，入選病例較少，不能充分反映其真實(shí)情況，需要更完善的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行多中心臨床研究，選擇出TBM治療最佳化療方案。

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