周立昕,宮 薔,陳潔平

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院血液病中心,重慶 400038)

費(fèi)城染色體(Ph+染色體)以9號(hào)染色體與22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的相互異位[t(9;22)(q34;q11)]為特征，可形成BCR/ABL融合基因，多見(jiàn)于成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者，為成人ALL中最常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，其比例隨年齡而增加，在大于50歲的患者中其發(fā)生率可高達(dá)50%以上[1-3]。Ph+ALL采用常規(guī)化學(xué)治療的療效差、緩解率低、復(fù)發(fā)率高，中位生存時(shí)間僅為6～12個(gè)月[4-5]。

異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)被認(rèn)為是惟一有望治愈Ph+ALL的手段，但長(zhǎng)期療效并不讓人滿意，移植后長(zhǎng)期生存率僅為21%～57%[6]。導(dǎo)致治療失敗的主要原因?yàn)閺?fù)發(fā)，即使在CR1期時(shí)行移植仍有近30%的患者復(fù)發(fā)[7-9]。如何提高Ph+ALL治療效果是臨床治療的一大難題。伊馬替尼(imatinb,IM)為高效的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，能有效抑制Ph+染色體編碼的BCR/ABL融合基因，為治療Ph+慢性髓系白血病(CML)的一線藥物[10-11]，近年來(lái)開(kāi)始廣泛用于Ph+ALL的治療。多項(xiàng)研究表明聯(lián)合IM的治療方案明顯提高了Ph+ALL的完全緩解率(90%～100%)，同時(shí)可降低復(fù)發(fā)率并改善無(wú)病生存率，使更多患者有機(jī)會(huì)接受造血干細(xì)胞移植，很大程度上改善了Ph+ALL的預(yù)后，但復(fù)發(fā)的可能性仍較高[12-16]。近年來(lái)，IM聯(lián)合Allo-HSCT治療Ph+ALL的研究備受關(guān)注，有研究表明Allo-HSCT后IM維持治療可預(yù)防復(fù)發(fā)并促進(jìn)長(zhǎng)期生存[17-18]，但其作用及有效性仍存在爭(zhēng)議。

本研究收集比較Allo-HSCT后含與不含IM的治療方案或IM不同治療起點(diǎn)對(duì)移植后Ph+ALL療效影響的研究，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，評(píng)估IM在治療移植后Ph+ALL中的作用及療效，旨在為臨床Ph+ALL治療提供線索及依據(jù)。

1 資料與方法

1．1一般資料

1.1.1研究對(duì)象 (1)經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、熒光原位雜交法、融合基因檢測(cè)等確診為Ph+ALL的患者；(2)無(wú)年齡、性別、種族及臨床分期限制；(3)排除患有2種及以上惡性腫瘤者。

1．1．2研究類(lèi)型 納入比較研究為隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)及觀察性研究，排除歷史對(duì)照及自身對(duì)照研究，不限發(fā)表時(shí)間。

1.1.3干預(yù)措施 納入比較移植后用與不用IM或IM不同治療起點(diǎn)對(duì)Ph+ALL療效影響的比較研究。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) (1)總生存率；(2)無(wú)病生存率；(3)非復(fù)發(fā)死亡率；(4)白細(xì)胞植入時(shí)間；(5)血小板植入時(shí)間；(6)復(fù)發(fā)率。

1.2方法

1.2.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library及臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(metaregister of controlled trials)、PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)萬(wàn)方和中國(guó)維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，并輔以手工檢索和文獻(xiàn)追溯，獲取移植后含與不含IM的治療方案或IM不同治療起點(diǎn)對(duì)Ph+ALL療效影響的比較研究。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2014年4月3日。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞為acute lymphoblastic leukemia、imatinib、transplantation等；中文檢索詞為急性淋巴細(xì)胞白血病、伊馬替尼、移植等。檢索策略無(wú)語(yǔ)種限制。

1.2.2文獻(xiàn)篩選 將檢索結(jié)果導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件EndNote X7中，由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并相互核對(duì)。首先通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要剔除不相關(guān)和重復(fù)的研究，獲取可能相關(guān)的研究全文，如符合納入標(biāo)準(zhǔn)則納入；通過(guò)討論或咨詢第3方解決分歧。

1.2.3資料提取 制定本課題數(shù)據(jù)提取表，由2名作者獨(dú)立提取資料，并相互核查，有分歧時(shí)通過(guò)討論或咨詢第3方解決，提取的資料包括：(1)研究的基本信息：題目、發(fā)表雜志、作者等；(2)研究方法：研究設(shè)計(jì)、偏倚來(lái)源等；(2)觀察對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、受試者特征；(3)結(jié)果測(cè)量指標(biāo)等。

1.2.4納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) RCT采用Cochrane的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。非RCT文章采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，量表包括3個(gè)部分，共8個(gè)條目，滿分為9分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用χ2檢驗(yàn)分析納入研究的異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.10，I2≤50% 時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。時(shí)間事件數(shù)據(jù)的提取參照Tierney 等[19]的方法，療效效應(yīng)量選擇風(fēng)險(xiǎn)比(HR)。對(duì)于計(jì)量資料，療效效應(yīng)量選用均數(shù)差(MD)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)森林圖列出異質(zhì)性檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。使用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏移。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得1 302 篇文獻(xiàn)，去重后共760篇，通過(guò)閱讀題目和摘要排除724，篩選出36篇文獻(xiàn)獲取全文后進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，最終納入7篇文獻(xiàn)[20-26]。

2.2納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的7篇文獻(xiàn)共包括366例受試對(duì)象，所有納入病例均為經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、熒光原位雜交法、融合基因檢測(cè)等確診為Ph+ALL的患者。其中6項(xiàng)回顧性研究目的為Allo-HSCT后Ph+ALL是否使用IM的療效比較，另1項(xiàng)RCT研究為移植后不同IM治療起點(diǎn)的比較。各納入研究的基本特征及方法學(xué)評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入非RCT研究的基本特征

+:使用IM；-：未使用IM。

2.3統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1總生存率 共4個(gè)研究[20-21,23-24]報(bào)告了移植后是否使用IM的總生存率的數(shù)據(jù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.84，I2=0，采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示移植后IM(+)組與IM(-)組間總生存率比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量HR及其95%CI為0.22(0.17～0.27)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)圖1。

圖1 移植后IM(+)組與IM(-)組總生存率比較的Meta分析

2.3.2無(wú)病生存率 共4個(gè)研究[21,23-25]報(bào)道了移植后是否使用IM的無(wú)病生存率的數(shù)據(jù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.170，I2=41%，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示移植后IM(+)組與IM(-)組間無(wú)病生存率比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量HR及其95%CI為0.84(0.80～0.89)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)圖2。

圖2 移植后IM(+)組與IM(-)組無(wú)病生存率比較的Meta 分析

2.3.3非復(fù)發(fā)死亡率 2篇研究[20,22]報(bào)道了移植后是否使用IM的非復(fù)發(fā)死亡率的數(shù)據(jù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.480，I2=0，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示移植后IM(+)組與IM(-)組間非復(fù)發(fā)死亡率比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量HR及其95%CI為0.41(0.20～0.82)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖3。

圖3 移植后IM(+)組與IM(-)組非復(fù)發(fā)死亡率比較的Meta分析

圖4 移植后IM(+)組與IM(-)組白細(xì)胞植入時(shí)間比較的Meta分析

2.3.4白細(xì)胞植入時(shí)間 共2篇研究[23,25]報(bào)道了移植后是否使用IM的白細(xì)胞植入時(shí)間的數(shù)據(jù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.005，I2=87%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示移植后IM(+)組與IM(-)組之間白細(xì)胞植入時(shí)間比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量MD及其95%CI為-0.92(-4.35～2.50)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖4。

2.3.5血小板植入時(shí)間 共2篇研究[23,25]報(bào)道了移植后是否使用IM的血小板植入時(shí)間的數(shù)據(jù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.920，I2=0，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示移植后IM(+)組與IM(-)組之間血小板植入時(shí)間比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量MD及其95%CI為0.78(-1.59～3.16)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖5。

圖5 移植后IM(+)組與IM(-)組血小板植入時(shí)間比較的Meta分析

2.3.6復(fù)發(fā)率 僅Ram等[22]研究報(bào)告了復(fù)發(fā)率的數(shù)據(jù)，分析表明移植后IM(+)組與IM(-)組之間復(fù)發(fā)率比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量HR及其95%CI為0.4(0.1～1.5),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.7移植后IM不同治療起點(diǎn)對(duì)療效的影響 Pfeifer等[26]的研究將55名移植后Ph+ALL患者隨機(jī)分組，IM治療起點(diǎn)分別為“預(yù)防性應(yīng)用”及“檢測(cè)到微小殘留病變(MRD)之后應(yīng)用”。觀察這兩種不同方法治療移植后Ph+ALL患者的療效差異。結(jié)果提示，預(yù)防性應(yīng)用IM與檢測(cè)到MRD后應(yīng)用IM相比，可以顯著降低移植后的分子學(xué)復(fù)發(fā)率，并延長(zhǎng)BCR/ABL檢測(cè)持續(xù)陰性的時(shí)間。但兩組在緩解持續(xù)時(shí)間、無(wú)病生存期、總生存率及無(wú)事件生存率等方面無(wú)明顯差異。兩組均可降低血液學(xué)復(fù)發(fā)率，獲得持久的緩解，長(zhǎng)期預(yù)后良好。該試驗(yàn)同時(shí)提示，移植后早期(100 d內(nèi))檢測(cè)到MRD，與預(yù)后不良有關(guān)。

2.4發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 由于納入的研究數(shù)量限制，未采用漏斗圖分析來(lái)評(píng)估發(fā)表偏倚。

3 討 論

Ph+染色體最早發(fā)現(xiàn)于CML中,見(jiàn)于約98%的CML患者。此后，在ALL中同樣發(fā)現(xiàn)Ph+染色體存在。Ph+ALL存在染色體(9；22)異位并可形成BCR/ABL融合基因，提示臨床預(yù)后不良[4-5]，其臨床治療有別于其他類(lèi)型的ALL。目前認(rèn)為在CR1期行Allo-HSCT是有望治愈Ph+ALL的主要方法。Allo-HSCT相對(duì)單純化學(xué)治療的優(yōu)勢(shì)已被多項(xiàng)研究證實(shí)[27-28]，但長(zhǎng)期療效仍有限，研究顯示即使在CR1期行Allo-HSCT仍有近30%的患者復(fù)發(fā)[7]。IM能有效抑制Ph+染色體編碼的BCR/ABL融合基因，選擇性抑制Ph+ALL的增殖與抗凋亡作用，其與多種化學(xué)治療方案聯(lián)合用于治療Ph+ALL被證實(shí)可獲得顯著療效，降低誘導(dǎo)化學(xué)治療期的病死率及并發(fā)癥，并獲得了超過(guò)90%的完全緩解率[12,16,29]。

Allo-HSCT聯(lián)合IM治療Ph+ALL為近年研究熱點(diǎn)。移植后IM維持治療被認(rèn)為可預(yù)防復(fù)發(fā)并促進(jìn)長(zhǎng)期生存[17-18]。文獻(xiàn)[30]報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用IM和Allo-HSCT，其3年總生存率為60%～72%，較不聯(lián)合應(yīng)用IM明顯升高。Mizuta等[31]的研究表明聯(lián)合IM與Allo-HSCT，相比于歷史對(duì)照病例，提高了3年總生存率及無(wú)病生存率，降低了復(fù)發(fā)率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但對(duì)非復(fù)發(fā)死亡率影響不大(P>0.05)。Nakasone等[32]認(rèn)為移植后IM可降低慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的發(fā)生及嚴(yán)重程度。但Kebriaei等[33]的研究卻持不同觀點(diǎn)，其研究結(jié)果顯示在移植前、后使用IM對(duì)總生存率、無(wú)病生存率、非復(fù)發(fā)死亡率及維持MRD等方面均無(wú)明顯影響，提示IM未能顯著改善移植前后Ph+ALL患者生存。但不同研究間的患者年齡、誘導(dǎo)時(shí)間、移植時(shí)疾病狀態(tài)、干細(xì)胞來(lái)源及預(yù)處理方案等的差異均有可能會(huì)影響到IM的作用效果。到目前為止，Allo-HSCT后IM維持治療對(duì)Ph+ALL作用及療效仍存在爭(zhēng)議[17-18]。

關(guān)于移植后IM最佳治療起點(diǎn)尚無(wú)定論。現(xiàn)有研究主張根據(jù)移植后BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本水平?jīng)Q定IM維持治療開(kāi)始的時(shí)機(jī)[18,34-35]。

針對(duì)IM對(duì)移植后Ph+ALL療效影響的臨床爭(zhēng)議，本研究共納入6項(xiàng)回顧性比較研究及1項(xiàng)RCT研究，包括366例移植后Ph+ALL患者，以移植后是否使用IM或IM的不同治療起點(diǎn)作為切入點(diǎn)進(jìn)行比較研究，對(duì)總生存率、無(wú)病生存率、非復(fù)發(fā)死亡率、白細(xì)胞植入時(shí)間、血小板植入時(shí)間、復(fù)發(fā)率等測(cè)量指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析。研究結(jié)果顯示，移植后Ph+ALL使用IM維持治療，可提高移植后Ph+ALL患者總體生存率，改善其無(wú)病生存率，降低移植后非復(fù)發(fā)死亡率，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但I(xiàn)M維持治療對(duì)白細(xì)胞及血小板植入時(shí)間及移植后復(fù)發(fā)率無(wú)明顯影響。對(duì)于移植后IM治療起點(diǎn)方面，預(yù)防性應(yīng)用IM與檢測(cè)到MRD后應(yīng)用相比，可降低移植后的分子學(xué)復(fù)發(fā)率，并延長(zhǎng)BCR/ABL檢測(cè)持續(xù)陰性的時(shí)間。但對(duì)于緩解持續(xù)時(shí)間、無(wú)病生存期、總生存率及無(wú)事件生存率等方面均無(wú)明顯影響。而移植后早期檢測(cè)到BCR/ABL陽(yáng)性，往往預(yù)后較差。

由于受納入病例數(shù)及質(zhì)量的限制，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)具有一定的局限性。(1)由于原始研究限制，納入了1項(xiàng)RCT及6項(xiàng)回顧性研究,故不能提供基于RCT的較高質(zhì)量Meta分析。(2)雖然對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行了嚴(yán)格的評(píng)價(jià)，但由于非RCT論證強(qiáng)度較低，設(shè)計(jì)的偏倚可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)論受限。(3)本研究共納入7篇文獻(xiàn)，其中3篇樣本量偏小，可能會(huì)增加犯Ⅰ類(lèi)或Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤的概率。

目前關(guān)于IM治療Ph+ALL的爭(zhēng)議問(wèn)題很多。本文僅針對(duì)移植后IM維持治療對(duì)Ph+ALL的療效問(wèn)題進(jìn)行了Meta分析，得出的結(jié)論為，移植后IM維持治療可一定程度上提高總體生存率，改善其無(wú)病生存率，降低移植后非復(fù)發(fā)死亡率，但對(duì)移植后血細(xì)胞植入時(shí)間無(wú)明顯影響，對(duì)復(fù)發(fā)率的影響仍存在爭(zhēng)議。受現(xiàn)有研究數(shù)量及質(zhì)量限制，移植后最佳IM治療起點(diǎn)尚無(wú)定論。

由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在的局限性，對(duì)結(jié)果的解析需謹(jǐn)慎，需要進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量RCT，對(duì)該臨床問(wèn)題進(jìn)行更深入的探索，為IM維持治療在移植后Ph+ALL中的應(yīng)用問(wèn)題提供更可靠的依據(jù)。

[1]Faderl S,Kantarjian HM,Talpaz M,et al.Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia[J].Blood,1998,91(11):3995-4019.

[2]Schlieben S,Borkhardt A,Reinisch I,et al.Incidence and clinical outcome of children with BCR/ABL-positive acute lymphoblastic leukemia(ALL).A prospective RT-PCR study based on 673 patients enrolled in the German pediatric multicenter therapy trials ALL-BFM-90 and CoALL-05-92[J].Leukemia,1996,10(6):957-963.

[3]Moorman AV,Harrison CJ,Buck GA,et al.Karyotype is an Independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia(ALL):analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council(MRC)UKALLⅫ/Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)2993 trial[J].Blood,2007,109(8):3189-3197.

[4]Fielding AK.Current treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Haematologica,2010,95(1):8-12.

[5]Ribera JM.Optimal approach to treatment of patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia:how to best use all the available tools[J].Leuk Lymphoma,2013,54(1):21-27.

[6]Fielding AK,Rowe JM,Richards SM,et al.Prospective outcome data on 267 unselected adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia confirms superiority of allogeneic transplantation over chemotherapy in the pre-imatinib era:results from the International ALL Trial MRC UKALLⅫ/ECOG2993[J].Blood,2009,113(19):4489-4496.

[7]Laport GG,Alvarnas JC,Palmer JM,et al.Long-term remission of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation from matched sibling donors:a 20-year experience with the fractionated total body irradiation-etoposide regimen[J].Blood,2008,112(3):903-909.

[8]Barrett AJ,Horowitz MM,Ash RC,et al.Bone marrow transplantation for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Blood,1992,79(11):3067-3070.

[9]Sierra J,Radich J,Hansen JA,et al.Marrow transplants from unrelated donors for treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Blood,1997,90(4):1410-1414.

[10]Wei GQ,Rafiyath S,Liu DL.First-line treatment for chronic myeloid leukemia:dasatinib,nilotinib,or imatinib[J].J Hematol Oncol,2010,3(1):3.

[11]Druker BJ,Talpaz M,Resta DJ,et al.Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia[J].N Engl J Med,2001,344(14):1031-1037.

[12]De Labarthe A,Rousselot P,Huguet-Rigal F,et al.Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia:results of the GRAAPH-2003 study[J].Blood,2007,109(4):1408-1413.

[13]Lee S,Kim YJ,Min CK,et al.The effect of first-line imatinib interim therapy on the outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Blood,2005,105(9):3449-3457.

[14]Wassmann B,Pfeifer H,Goekbuget N,et al.Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia(Ph+ALL)[J].Blood,2006,108(5):1469-1477.

[15]Delannoy A,Delabesse E,Lhéritier V,et al.Imatinib and methylprednisolone alternated with chemotherapy improve the outcome of elderly patients with Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia:results of the GRAALL AFR09 study[J].Leukemia,2006,20(9):1526-1532.

[16]Yanada M,Takeuchi J,Sugiura I,et al.High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia:a phase Ⅱ study by the Japan Adult Leukemia Study Group[J].J Clin Oncol,2006,24(3):460-466.

[17]Carpenter PA,Snyder DS,Flowers ME,et al.Prophylactic administration of imatinib after hematopoietic cell transplantation for high-risk Philadelphia chromosome-positive leukemia[J].Blood,2007,109(7):2791-2793.

[18]Wassmann B,Pfeifer H,Stadler M,et al.Early molecular response to posttransplantation imatinib determines outcome in MRD+Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia(Ph+ALL)[J].Blood,2005,106(2):458-463.

[19]Tierney JF,Stewart LA,Ghersi D,et al.Practical methods for incorporating summary time-to-event data into Meta-analysis[J].Trials,2007,8:16.

[20]Kebriaei P,Chiattone A,Saliba R,et al.Imatinib maintenance following allogeneic hematopoietic cell transplantation(HCT)for patients with Philadelphia chromosome positive(PH+)acute lymphoblastic leukemia(ALL)[J].Biol Blood Marrow Transplant,2010,16(2,Supplement 2):S230.

[21]Nishiwaki S,Miyamura K,Kato C,et al.Impact of post-transplant imatinib administration on Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia[J].Anticancer Res,2010,30(6):2415-2418.

[22]Ram R,Storb R,Sandmaier BM,et al.Non-myeloablative conditioning with allogeneic hematopoietic cell transplantation for the treatment of high-risk acute lymphoblastic leukemia[J].Haematologica,2011,96(8):1113-1120.

[23]Chen H,Liu KY,Xu LP,et al.Administration of imatinib after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation May improve disease-free survival for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphobla stic leukemia[J].J Hematol Oncol,2012,5:29.

[24]Chen J,Wu DP,Chen F,et al.Efficacies of hematopoietic stem cell transplantation plus imatinib in the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia:a comparative study[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2013,93(8):583-587.

[25]Zhang FH,Ling YW,Zhai X,et al.The effect of imatinib therapy on the outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Hematology,2013,18(3):151-157.

[26]Pfeifer H,Wassmann B,Bethge W,et al.Randomized comparison of prophylactic and minimal residual disease-triggered imatinib after allogeneic stem cell transplantation for BCR-ABL1-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Leukemia,2013,27(6):1254-1262.

[27]Kovacsovics T,Maziarz RT.Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia:impact of imatinib treatment on remission induction and allogeneic stem cell transplantation[J].Curr Oncol Rep,2006,8(5):343-351.

[28]Pfeifer H,Wettner C,Wassmann B,et al.Long term follow-up of 121 elderly patients with philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia(PH+ALL)treated in prospective gmall trials supports a greater emphasis on allogeneic SCT as definitive postremission therapy[J].Blood 2012，120(21)：1391-1399.

[29]Thomas DA,Faderl S,Cortes J,et al.Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate[J].Blood,2004,103(12):4396-4407.

[30]Fielding AK.Current treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Haematologica,2010,95(1):8-12.

[31]Mizuta S,Matsuo K,Yagasaki F,et al.Pre-transplant imatinib-based therapy improves the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Leukemia,2011,25(1):41-47.

[32]Nakasone H,Kanda Y,Takasaki H,et al.Prophylactic impact of imatinib administration after allogeneic stem cell transplantation on the incidence and severity of chronic graft versus host disease in patients with Philadelphia chromosome-positive leukemia[J].Leukemia,2010,24(6):1236-1239.

[33]Kebriaei P,Saliba R,Rondon G,et al.Long-term follow-up of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia:impact of tyrosine kinase inhibitors on treatment outcomes[J].Biol Blood Marrow Transplant,2012,18(4):584-592.

[34]Ribera JM,Oriol A,González M,et al.Concurrent intensive chemotherapy and imatinib before and after stem cell transplantation in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia.Final results of the CSTIBES02 trial[J].Haematologica,2010,95(1):87-95.

[35]Lee S,Kim YJ,Chung NG,et al.The extent of minimal residual disease reduction after the first 4-week imatinib therapy determines outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Cancer,2009,115(3):561-570.