黃 奇徐祝軍

脊髓損傷的藥物治療的研究進(jìn)展

黃 奇1徐祝軍2

近年來(lái)，藥物治療脊髓損傷越來(lái)越受用，不斷涌現(xiàn)各種治療藥物，本文就近年來(lái)藥物治療脊髓損傷的研究進(jìn)展做一綜述。

脊髓損傷；藥物治療；研究進(jìn)展

近年來(lái)隨著交通業(yè)工業(yè)生產(chǎn)和交通運(yùn)輸業(yè)的不斷發(fā)展，脊髓損傷的發(fā)生率逐年增高，據(jù)有關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，脊髓損傷的發(fā)生率為10.4～83.0/百萬(wàn)[1]。要保護(hù)未完全損傷的脊髓，需要在早期采取合理的藥物治療，從而在一定程度上促進(jìn)和恢復(fù)脊髓功能。國(guó)內(nèi)外藥物治療領(lǐng)域的進(jìn)步，在對(duì)脊髓損傷治療已取得顯著成效，本文就近年來(lái)脊髓損傷藥物治療研究進(jìn)展做一綜述。

1 糖皮質(zhì)激素

甲強(qiáng)龍（MP）是糖皮質(zhì)激素的代表，MP目前被廣泛應(yīng)用于脊髓損傷，能減少炎癥因子的產(chǎn)生和組織的水腫、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、維持血漿中糖和電解質(zhì)平衡、抑制自由基的合成、抑制一氧化氮合成酶和興奮性氨基酸的活性等作用，被認(rèn)可為脊髓損傷治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。Tsutsumi等臨床研究表明[2]，對(duì)于仍存在部分脊髓功能的患者，參照美國(guó)脊髓損傷聯(lián)合會(huì)運(yùn)動(dòng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，使用大劑量MP治療后比未使用MP治療的分值有很大提高。研究發(fā)現(xiàn)，MP能促進(jìn)保護(hù)性因子或蛋白生成表達(dá)，如HSP70[3]，從而保護(hù)脊髓組織。但近期的臨床研究認(rèn)為使用MP的患者，傷口感染及肺炎等并發(fā)癥發(fā)生概率高于未使用MP的患者，長(zhǎng)期應(yīng)用此藥還會(huì)引起應(yīng)激性潰瘍、削弱抵抗力等病癥，因此需謹(jǐn)慎控制用藥時(shí)間，避免影響其治療效果。

2 神經(jīng)節(jié)苷脂

目前臨床上應(yīng)用最廣泛的是GM-1即單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂，研究顯示[4]，GM-1可以促進(jìn)體外培養(yǎng)的神經(jīng)元芽生和軸突生長(zhǎng)。其作用機(jī)制主要為穩(wěn)定膜的結(jié)構(gòu)與功能，保護(hù)細(xì)胞內(nèi)酶的活性，并能對(duì)抗興奮性氨基酸毒性，減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞膜Na+-K+- ATP 酶活性，防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子的積聚，還可以修復(fù)細(xì)胞膜缺損，調(diào)控多種因子，阻斷神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。治療脊髓損傷具有肯定臨床療效藥物被認(rèn)為是在MP之后的GM-1，國(guó)內(nèi)新近的一項(xiàng)多中心臨床雙盲研究，對(duì)144例脊髓損傷患者隨機(jī)分組后分別予以安慰劑和GM-1，并從不同角度進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)價(jià)，如皮膚感覺(jué)功能、大小便功能、ASIA評(píng)分等。研究結(jié)果表明了GM-1對(duì)治療脊髓損傷具有良好療效及安全性[5]。但是有臨床病例回顧性研究報(bào)道卻顯示，應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂并不能有效地促進(jìn)恢復(fù)脊髓功能，其作用機(jī)理還需進(jìn)一步研究。

3 促紅細(xì)胞生成素

促紅細(xì)胞生成素是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，研究者發(fā)現(xiàn)其是由于腎臟對(duì)缺氧反應(yīng)而產(chǎn)生的。因而，人們逐步研究發(fā)現(xiàn)EPO在脊髓損傷、腦缺氧中具有潛在的治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，外源性EPO還具有抗炎、抗氧化、抗凋亡及促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞增殖，增加髓鞘形成等作用[6]。目前盡管大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了EPO對(duì)治療脊髓損傷的積極作用，但是目前面臨的最大問(wèn)題即為EPO缺乏臨床試驗(yàn)以明確其對(duì)人類(lèi)的療效，值得進(jìn)一步探索。

4 抗氧化藥物

脊髓損傷后，自由基生成增多，富含磷脂和不飽和脂肪酸的細(xì)胞膜對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)非常敏感，細(xì)胞膜的通透性和完整性受到破壞，甚至引起細(xì)胞死亡。常用的抗氧化劑有維生素E、維生素C、甲鈷胺等，其不但可以清除自由基，也能阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化。實(shí)驗(yàn)表明[7]，給予外源性維生素E能有效減輕脊髓繼發(fā)損傷對(duì)機(jī)體的影響。甲鈷胺是維生素B12的活性代謝產(chǎn)物，能促進(jìn)核酸蛋白質(zhì)合成，也能促進(jìn)代謝，對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)有一定的作用，國(guó)內(nèi)有臨床研究稱(chēng)給予腰椎病患者適量的甲鈷胺，治療后神經(jīng)功能恢復(fù)良好[8]。維生素B12是通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流降低谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，保護(hù)神經(jīng)元免受損害[9]。

5 阿片受體拮抗劑

脊髓損傷引起的內(nèi)源性阿片肽釋放是造成脊髓繼發(fā)性損傷發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。促甲狀腺素釋放激素（TRH）可通過(guò)抑制內(nèi)源性阿片肽發(fā)揮保護(hù)脊髓的作用。其可以拮抗脊髓損傷后的內(nèi)生性阿片類(lèi)物質(zhì)、白三烯及血小板活化因子、神經(jīng)興奮性毒素，從而成為促使脊髓繼發(fā)性損傷的生化基礎(chǔ)。

6 離子通道阻滯藥物

脊髓損傷后受損脊髓組織中鈣離子濃度升高，激活磷脂酶，氧自由基增多，神經(jīng)細(xì)胞繼發(fā)壞死，鈣通道阻滯藥物可以阻滯鈣離子超載，從而保護(hù)脊髓功能[10]。另外，早期鈉離子進(jìn)入細(xì)胞也可造成對(duì)脊髓損害，因此有了關(guān)于鈉通道阻滯劑的研究，代表藥物是利魯唑，研究表明，其可以改善動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能，保護(hù)脊髓，縮小病變區(qū)域。

7 小結(jié)

隨著人們對(duì)脊髓損傷的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)越來(lái)越深刻，藥物對(duì)脊髓損傷治療作用的研究也正在不斷深入，出現(xiàn)了很多可以治療脊髓損傷的藥物。盡管如此，仍有存在不足之處，首先，現(xiàn)大規(guī)模投入臨床使用的藥物只有MP，其他藥物處于試驗(yàn)階段，其次，MP的使用尚存在爭(zhēng)議，有學(xué)者對(duì)于其作用仍提出質(zhì)疑，再次，脊髓損傷的機(jī)制繁多，而藥物對(duì)于脊髓損傷治療針對(duì)的通常只有一個(gè)機(jī)制，因此對(duì)于脊髓損傷的治療欠佳，最后，脊髓損傷后必須在特定時(shí)間使用藥物治療，超過(guò)時(shí)間期限，藥物治療脊髓損傷的效果會(huì)降低。所以，藥物治療脊髓損傷的道路還很漫長(zhǎng)。隨著藥理學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展以及臨床試驗(yàn)的研究，一定會(huì)在藥物治療脊髓損傷方面取得極大進(jìn)展。

[1] Van M iddendorP JJ,Hosman AJ,Donders AR,et al.A clinical prediction rule for ambulation outcomes after traumatic spinal cord injury: a longitudinal cohort study[J].Lancet,2011,377(9770):1004-1010.

[2] Tsutsum i S,Ueta T,Shiba K,et al.Effects of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study of high-dose methylpred-nisolone therapy on acute cervical spinal cord injury-results in spinal injuries center[J].Spine(PhilaPa1976),2006,31(26):2992-2996.

[3] 馬旭,呂剛.大劑量甲基強(qiáng)的松龍對(duì)大鼠急性脊髓損傷c-fos及HSP70表達(dá)的影響[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,38(1):35-37.

[4] 曹中華,王金光.脊髓損傷治療進(jìn)展[J].海南醫(yī)學(xué),2012,23(6): 123-128.

[5] 崔婷婷,趙麗娟,劉巖,等.72例急性脊髓損傷傷應(yīng)用單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2010,5(8):294-296.

[6] Ozerk Okutan,Ihsan Solaroglu,Etem Beskonakli,et al.Recombinant human erythropoietin decreases myeloperoxidase and caspase-3 activity and improves early functional results after spinal cord injury in rats[J].J Clin Neurosci,2007,14(4):364-368.

[7] 關(guān)浩.維生素E對(duì)繼發(fā)性脊髓損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2007,31(2):54-56.

[8] 肖寒貧,王爍宇,李華南,等.脊髓損傷治療藥物的研究現(xiàn)狀[J].神經(jīng)護(hù)理學(xué)報(bào),2012,2(2):32-36.

[9] 徐鈮,宋學(xué)軍.B族維生素的鎮(zhèn)痛和神經(jīng)保護(hù)作用[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2013,19(10):609-613.

[10] Li X,Murray K,Harvey PJ,et al.Serotonin facilitates a persistent calcium current in motoneurons of rats w ith and w ithout chronic spinal cord injury[J].J Neurophysiol,2007,97(2): 1236-1246.

R651.2

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1673-5846(2014)06-0287-02

1皖南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2012級(jí)，安徽蕪湖 241001

2皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，安徽蕪湖 241001