洪偉雄 姚雪榕 黃衛(wèi)娟 廖振邦

長(zhǎng)期小劑量克拉霉素治療兒童慢性分泌性中耳炎的臨床觀察*

洪偉雄①姚雪榕①黃衛(wèi)娟①廖振邦①

目的：觀察長(zhǎng)期小劑量克拉霉素治療兒童慢性分泌性中耳炎的療效。方法：選取本院耳鼻喉門診2011年3月-2013年9月診斷的28例COME患兒（44耳），按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為克拉霉素組（24耳）和對(duì)照組（20耳）各14例，兩組患兒均給予0.5%麻黃素滴鼻液滴鼻、口服黏液促排劑口服1周，克拉霉素組同時(shí)口服克拉霉素，療程為12周；對(duì)照組口服阿莫西林，療程為1周。觀察比較兩組患兒12周后的治療效果。結(jié)果：治療12周后，克拉霉素組的有效率75.0%（18/24）明顯高于對(duì)照組的45.0%（9/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前的平均聽閾比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而治療后克拉霉素組的平均聽閾（15.6±4.3）dB明顯低于對(duì)照組的（29.2±7.1）dB，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論：長(zhǎng)期小劑量口服克拉霉素治療兒童慢性分泌性中耳炎效果良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

大環(huán)內(nèi)酯類； 兒童； 慢性分泌性中耳炎

慢性分泌性中耳炎（chronic otitis media with effusion，COME）好發(fā)于兒童，是兒童聽力下降的常見原因，可導(dǎo)致患兒言語(yǔ)發(fā)育遲緩，嚴(yán)重時(shí)影響兒童智力及言語(yǔ)發(fā)育，已越來(lái)越受到大家的認(rèn)識(shí)和重視。兒童慢性分泌性中耳炎常規(guī)治療是鼓膜穿刺、切開或置管+腺樣體切除術(shù)，其效果確切。但手術(shù)治療費(fèi)用高、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，也有部分患兒術(shù)后癥狀不緩解，往往有部分患兒家長(zhǎng)拒絕接受手術(shù)治療[1]。本文中筆者采用長(zhǎng)期小劑量克拉霉素治療此類患者，效果較好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院耳鼻喉門診2011年3月-2013年9月診斷的28例COME患兒（單耳12例，雙耳16例，共44耳），年齡3～9歲，病史在8周以上。所有患兒均為拒絕接受中耳置管或曾有中耳置管史但癥狀不緩解者，排除腭裂、腺樣體肥大、鼻竇炎、鼻息肉及其他先天性疾病。所有患兒均進(jìn)行耳纖維內(nèi)鏡、鼓室聲導(dǎo)抗及聽閾檢查。經(jīng)電子耳鏡（鼓膜內(nèi)陷，活動(dòng)性減弱，可見到液平面）及鼓室聲導(dǎo)抗檢查（B型曲線，鐙骨肌反射未引出）確診。同時(shí)檢查患者聽閾（如患者能夠配合純音聽力測(cè)試，則以0.5、1、2 kHz的平均閾值為聽閾，如不能配合則以ABR閾值為聽閾）。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為克拉霉素組和對(duì)照組各14例，克拉霉素組14例（24耳）患兒中，男6例，女8例，平均年齡4.5歲，平均聽閾（37.3±5.2）dB。對(duì)照組14例（20耳）患兒中，男7例，女7例，平均年齡5.1歲，平均聽閾（40.6±4.7）dB。兩組患兒的性別、年齡及平均聽閾等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 克拉霉素組 克拉霉素組口服克拉霉素，7.5 mg/（kg·d），持續(xù)12周。0.5%麻黃素滴鼻液滴鼻、口服黏液促排劑口服1周。每4周復(fù)查1次肝功能。用藥4周后復(fù)查肝功能，如有異?；虺霈F(xiàn)腹瀉、惡心、腹痛等癥狀立即停藥。有1例患兒在服藥過程中因輕微惡心癥狀停藥，停藥后癥狀消失，復(fù)查肝功能，未見異常；1例患兒失訪，將這2例患兒從該組中排除。

1.2.2 對(duì)照組 對(duì)照組口服阿莫西林，25 mg/kg，3次/d，持續(xù)1周。0.5%麻黃素滴鼻液滴鼻、口服黏液促排劑口服1周。1例患兒失訪，從該組中排除。12周后復(fù)查耳纖維內(nèi)鏡、鼓室聲導(dǎo)抗及聽閾檢查。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 觀察治療前、后鼓室積液情況、鼓室聲導(dǎo)抗圖型變化情況及患兒聽力變化情況。（1）有效：檢查見鼓室積液征消失；鼓室導(dǎo)抗圖由B型轉(zhuǎn)為A型，患兒有時(shí)可自述耳悶塞感消失，聽力提高；（2）無(wú)效：癥狀、體征和聽力檢查均無(wú)改善或復(fù)發(fā)者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s） 表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療12周后，克拉霉素組的有效率75.0%（18/24）明顯高于對(duì)照組的45.0%（9/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前的平均聽閾比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而治療后克拉霉素組的平均聽閾（15.6±4.3）dB明顯低于對(duì)照組的（29.2±7.1）dB，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表1。

表1 兩組治療前后聽力情況的比較（±s） dB

表1 兩組治療前后聽力情況的比較（±s） dB

組別 治療前 治療后克拉霉素組（n=12） 37.3±5.2 15.6±4.3對(duì)照組（n=13） 40.6±4.7 29.2±7.1

3 討論

分泌性中耳炎是以中耳炎積液及聽力下降為主要特征的中耳非化膿性炎性疾病。目前國(guó)內(nèi)外均認(rèn)為分泌性中耳炎病因復(fù)雜，主要的因素：（1）咽鼓管功能不良；（2）感染；（3）免疫反應(yīng)[2]。因此分泌性中耳炎的治療主要針對(duì)以上方面因素。

兒童COME發(fā)病率高，而且復(fù)發(fā)率高，兒童的聽力損害大，不容易發(fā)現(xiàn)，往往造成不可逆的損害，可影響患兒的聽力，導(dǎo)致言語(yǔ)發(fā)育障礙，其次可引發(fā)膽脂瘤及咽鼓管功能障礙。目前兒童COME主要為鼓膜穿刺、切開或置管。梁玉芳等[1]隨訪兒童分泌性中耳炎鼓膜置管的狀況后發(fā)現(xiàn)，58.7%的患兒出現(xiàn)各種各樣的并發(fā)癥，且有8.7%的患兒復(fù)發(fā)，從而認(rèn)為兒童分泌性中耳炎鼓膜置管后并發(fā)癥出現(xiàn)較普遍。

近年來(lái)，有學(xué)者提出慢性分泌性中耳炎的黏膜生物膜假說，即COME的發(fā)生是由于直接在中耳黏膜表面形成了細(xì)菌生物膜，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)細(xì)菌生物膜的存在，細(xì)菌生物膜與中耳炎的關(guān)系迅速成為學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)[3-5]。國(guó)內(nèi)學(xué)者侯煒等[6]通過觀察細(xì)菌生物膜在急性中耳炎大鼠中耳腔的形成特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌生物膜在中耳急性感染的早期即已開始形成，并可能成為日后炎性反應(yīng)反復(fù)發(fā)作或遷延不愈的原因。

14環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗炎作用已經(jīng)被認(rèn)識(shí)多年，其抗炎機(jī)制包括兩個(gè)方面：（1）直接作用于重要的炎性細(xì)胞因子和炎性物質(zhì)，如抑制TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8等；（2）破壞和抑制細(xì)菌生物膜的生成，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)廣泛運(yùn)用于慢性鼻竇炎的治療，其中代表藥物是克拉霉素[7-10]。

根據(jù)“同一氣道、同一疾病”的理論[11]，本研究嘗試使用長(zhǎng)期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療兒童COME，較常規(guī)藥物治療有更好的治療效果，且患兒耐受性好，提示細(xì)菌生物膜可能是兒童COME發(fā)病及遷延不愈的一個(gè)重要因素。因此對(duì)于常規(guī)藥物治療效果欠佳、置管術(shù)后復(fù)發(fā)的、拒絕手術(shù)治療的COME患者，可考慮使用長(zhǎng)期小劑量克拉霉素治療[12]。目前國(guó)內(nèi)外的研究表明長(zhǎng)期小劑量口服克拉霉素是安全的[13]，但治療時(shí)間長(zhǎng)，患者有時(shí)不能堅(jiān)持，治療前應(yīng)跟患者做好解析，定期隨訪肝功能。

本研究的樣本量小，沒有對(duì)長(zhǎng)期療效進(jìn)行隨訪，因此長(zhǎng)期小劑量克拉霉素治療COME的遠(yuǎn)期療效情況有待進(jìn)一步隨訪、探討。

[1]梁玉芳，楊軍，陳潔，等.兒童分泌性中耳炎鼓膜置管對(duì)中耳影響的隨訪[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2007，27（1）：33-34.

[2]黃選兆，汪吉寶，孔維佳.實(shí)用耳鼻咽喉頭頸外科[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：848-850.

[3] Post J C.Candidate’s thesis：direct evidence of bacterial biofilms in otitis media[J].The Laryngoscope，2001，111（12）：2083-2094.

[4] Ehrlich G D，Veeh R，Wang X，et al.Mucosal biofilm formation on middle-ear mucosa in the chinchilla model of otitis media[J].Jama，2002，287（13）：1710-1715.

[5] Roland P S.Chronic suppurative otitis media：a clinical overview[J].Ear Nose Throat J，2002，81（8）：8-11.

[6]侯煒，李曉，肖紅俊.慢性化膿性中耳炎大鼠中耳黏膜的細(xì)菌生物膜形成特點(diǎn)及意義[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2012，26（1）：30-33.

[7]許庚，王德云.慢性鼻-鼻竇炎——大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療新概念[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，44（1）：3-5.

[8]中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì)鼻科組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)鼻科學(xué)組.慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南（2012年，昆明）[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2013，48（2）：92-94.

[9] Fokkens W J，Lund V J，Mullol J，et al.European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012[J].Rhinol Suppl，2012，16（23）：1-298.

[10]韓德民，王彤.大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療慢性鼻及鼻竇炎的新認(rèn)識(shí)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘耳鼻咽喉科學(xué)，2009，24（3）：143-146.

[11]盛錦云.“同一氣道同一疾病”的認(rèn)識(shí)和實(shí)踐[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘：耳鼻咽喉科學(xué)，2009，24（2）：97.

[12]張華云.兒童分泌性中耳炎40例診治體會(huì)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（1）：75.

[13]韋木春.分泌性中耳炎的病因及發(fā)病機(jī)制綜述[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（21）：161-162.

Taiping People’s Hospital of Humen Town in Dongguan City，Dongguan 523000，China

Clinical Observation of Long-term Low-dose Clarithromycin in the Treatment of Chronic Otitis Media with Effusion in Children

HONG Wei-xiong，YAO Xue-rong，HUANG Wei-juan，et al.

Objective：To observe the curative effect of long term low-dose clarithromycin in the treatment of chronic otitis media with effusion in children.Method：28 children（44 ears） with chronic otitis media with effusion were selected in our Ent outpatient from March 2011 to September 2013，they were randomly divided into the clarithromycin group（24 ears） and the control group（20 ears），14 cases in each group.Two groups were given 0.5% ephedrine nasal drops or treated with oral mucolytics for one week.The clarithromycin group was given clarithromycin at the same，course of treatment was 12 weeks，the control group was given amoxicillin for one week.The therapeutic effect between the groups was observed and compared after 12 weeks.Result：After 12 weeks of treatment，the effective rate of clarithromycin group was 75.0%（18/24），it was significantly higher than 45.0%（9/20） of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant differences in average threshold before treatment between the two groups（P>0.05），but after treatment，the average threshold of clarithromycin group was （15.6±4.3）dB，it was significantly lower than （29.2±7.1）dB of the control group，the difference was statistically significant（P<0.01）.Conclusion：The curative effect of long term low-dose clarithromycin in the treatment of chronic otitis media with effusion in children is good，worthy of clinical popularization and application.

Macrolides； Children； Chronic otitis media with effusion

Medical Innovation of China，2014，11（15）：047-049

東莞市科技計(jì)劃項(xiàng)目（201210515025058）

①?gòu)V東省東莞市虎門鎮(zhèn)太平人民醫(yī)院 廣東 東莞 523000

洪偉雄

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.15.017

2014-03-12） （本文編輯：歐麗）