劉小野，董浩，涂文軍，王屹，陳惠

超敏C-反應蛋白結(jié)合同型半胱氨酸預測急性缺血性腦卒中短期預后

劉小野1，董浩2,3，涂文軍2,4，王屹2,4，陳惠2,3

目的 研究超敏C-反應蛋白(Hs-CRP)和同型半胱氨酸(HCY)水平與急性缺血性腦卒中短期預后的關(guān)聯(lián)性。方法前瞻性研究189例首次發(fā)病的急性缺血性腦卒中患者。入院后進行血清Hs-CRP、HCY水平檢測與美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分。入院90 d后通過改良Rankin量表(mRS)測定短期功能結(jié)果。結(jié)果腦卒中組血清Hs-CRP和HCY水平顯著高于健康對照組(P<0.001)。調(diào)整NIHSS和年齡等其他危險因素后，Hs-CRP和HCY是功能結(jié)果和死亡的獨立的預測因素。通過受試者操作特征曲線(ROC)曲線下面積分析，HCY和HS-CRP結(jié)合模型的預測準確度明顯高于各生物標志物單獨測量和NIHSS評分。結(jié)論Hs-CRP和HCY是腦卒中短期預后的獨立預測因素。組合模型可以提供額外的預后信息。

急性缺血性腦卒中；超敏C-反應蛋白；同型半胱氨酸；預后；短期

腦卒中是一種嚴重威脅人類健康和生命的常見病。在中國，腦卒中是引起死亡和成人致殘第二常見的疾病[1]，它包括腦出血、腦梗死，其中以腦梗死為常見。及早地估計疾病的嚴重程度和預后可以有效地分配醫(yī)療資源以改善預后[2]。血清標志物可以提高急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)預后預測的準確性。

炎癥過程參與腦卒中的發(fā)生和發(fā)展過程。心腦血管事件后炎癥標志物與疾病預后有關(guān)。多項研究表明，C-反應蛋白可以預測腦卒中患者的預后和死亡率[3-5]。有研究結(jié)果表明，血清C-反應蛋白可以預測缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作[6]。Huang的研究表明超敏C-反應蛋白(Hs-CRP)與腦卒中嚴重程度成正相關(guān)；經(jīng)過校正驗證程度，仍可以預測死亡[7]。血清同型半胱氨酸(HCY)水平升高是動脈粥樣硬化發(fā)生的獨立危險因素[8]。HCY和腦卒中發(fā)生的關(guān)系被很多研究提及，但結(jié)論仍沒有統(tǒng)一[9-11]。

AIS發(fā)病后血清Hs-CRP和HCY含量判斷預后的價值在不同人群中被證明[12-14]。但在中國人群中的研究相對較少[7,15]。本研究的目的就是在中國人群中研究AIS血清Hs-CRP和HCY水平與預后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年2月1 日~2012年6月30日，北京市兩家醫(yī)院收治的189例AIS患者，其中男性117例，女性72例；中位年齡66(IQR:58~75)歲。所有患者均為首次發(fā)病，入院時間為發(fā)病24 h內(nèi)，經(jīng)臨床表現(xiàn)、癥狀體征、體格檢查及CT/MRI確診，符合全國第四屆腦血管疾病學術(shù)會議制定的診斷標準[16]。

納入標準：①病程72 h以內(nèi)；②肌力在4級以下；③首次發(fā)病或既往有腦卒中史但無遺留神經(jīng)功能缺損；④無意識障礙及抽搐史；⑤入組前未經(jīng)抗凝、溶栓等治療；⑥知情同意。

排除標準：缺血性心臟病病史、嚴重心臟并發(fā)癥、嚴重心律失常、繼發(fā)性高血壓、肝腎功能不全、慢性肺部疾病、急慢性炎癥、自身免疫性疾病或惡性腫瘤等。

對照組100例，為相同醫(yī)院門診健康體檢者，其中男性62例，女性38例；中位年齡65(IQR:56~75)歲。

兩組性別、年齡無顯著性差異(P>0.05)。

1.2 方法

入組時記錄患者的性別、年齡、危險因素(高血壓、糖尿病、高血脂、家族史、抽煙史、飲酒史等)。

腦卒中組和對照組第2天8:00留取靜脈血，離心后-80℃保留直到統(tǒng)一檢測。實驗室檢測采用標準的檢測方法。血清Hs-CRP和HCY的測量采用酶循環(huán)方法，利用BS800M全自動生化分析儀(MindRay，廣東深圳)。批內(nèi)變異系數(shù)：HCY是1.9%~3.8%；Hs-CRP是1.5%~3.2%。批件變異系數(shù)HCY是2.4%~4.5%；Hs-CRP是2.1%~4.2%。正常人群中血清HCY和Hs-CRP中位值分別為12.4μmol/L和0.28 mg/dl。本實驗室血清HCY和Hs-CRP的臨界值分別為15.0μmol/L和0.40 mg/dl。

評價指標：入組時嚴重程度采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分[17]；腦卒中分類采用TOAST(Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment)標準[18]?；颊吣X梗死面積采用半定量方法：①小面積梗死(體積小于10 ml)；②中面積梗死(體積10~100 ml)；③大面積梗死(體積大于100 ml)。90 d時的功能性預后判斷采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)標準[19]。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。計量資料采用中位數(shù)(四分位區(qū)間，IQR)表達。組間百分比的比較采用χ2檢驗，連續(xù)變量采用Mann-Whitney檢驗。不同變量之間的關(guān)聯(lián)分析采用Spearman's rank分析。血清標志物和功能預后之間的關(guān)系采用Logistic回歸分析。回歸分析校正因素包括：性別、年齡、危險因素、腦卒中嚴重程度和腦卒中分類。受試者操作特征曲線(Receiver Operating Characteristic Curves,ROC)用來判斷標志物預測預后的準確性。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

腦卒中組中，中位NIHSS評分7.0(IQR:5~12)分。90 d時，不良預后72例(38.1%，mRS評分3~6分)；117例(61.9%)患者具有良好的預后。25例患者死亡，死亡率13.2%。腦卒中組中位HCY含量顯著高于對照組[15.3(IQR:11.9~19.3)μmol/Lvs.12.4(IQR:10.2~15.0)μmol/L,P<0.0001)]，Hs-CRP含量也顯著高于對照組[0.44(IQR:0.21~1.50)mg/dlvs.0.28(IQR:0.17~0.40)mg/dl,P<0.0001)]。

血清Hs-CRP和HCY含量與NHISS成顯著正相關(guān)(r=0.273,P<0.0001;r=0.426,P<0.0001)。血清Hs-CRP和HCY之間存在適度相關(guān)性(r=0.218,P=0.003)。見圖1~圖3。血清Hs-CRP含量與年齡不相關(guān)(r=0.102,P>0.05)，而血清HCY含量與年齡成正相關(guān)(r=0.232,P<0.0001)。血清Hs-CRP含量與梗死面積成正相關(guān)(r=0.259,P<0.0001)。中位Hs-CRP含量在小、中、大梗死面積中的數(shù)值分別為0.24 mg/dl(IQR:0.15~0.65)、0.45 mg/dl(IQR:0.26~1.43)、0.74 mg/dl(IQR:0.55~1.65)(P<0.0001)。HCY不存在這種關(guān)聯(lián)性。

圖1 NHISS與HCY的相關(guān)性

圖2 NHISS與Hs-CRP的相關(guān)性

圖3 Hs-CRP和HCY的相關(guān)性

不良預后患者血清Hs-CRP和HCY含量顯著高于良好預后患者(P<0.001)。見表1。多因素回歸分析表明，Hs-CRP和HCY是不良預后的獨立危險因素，OR值分別為2.52(95%CI:1.24~4.63)和1.24(95%CI:1.10~1.39)。通過ROC分析，HCY曲線下面積0.83(95%CI:0.77~0.89)，預測能力優(yōu)于性別、年齡、Hs-CRP和NIHSS評分等因素。見表2。HCY和Hs-CRP聯(lián)合模型曲線下面積0.85(95%CI:0.79~0.92,P<0.0001)，預測能力優(yōu)于NIHSS評分。

死亡患者血清Hs-CRP和HCY含量高于生存者(P<0.05)。見表1。多因素回歸分析表明，Hs-CRP和HCY是死亡的獨立危險因素，OR值分別為1.85(95%CI:1.45~2.35)、1.14(95%CI:1.03~1.27)。通過ROC分析，HCY曲線下面積0.82(95%CI:0.72~0.90)，預測能力優(yōu)于性別、年齡、Hs-CRP和NIHSS評分等因素。見表2。HCY和Hs-CRP聯(lián)合模型曲線下面積0.84(95%CI:0.76~0.91,P<0.0001)，預測能力優(yōu)于NIHSS評分。

表1 Hs-CRP和HCY預測卒中90 d預后[中位數(shù)(IQR)]

表2 ROC分析

3 討論

本研究同時評估血清Hs-CRP和HCY水平預測AIS患者90 d功能結(jié)局和死亡率，發(fā)現(xiàn)HCY是功能性結(jié)果和死亡AIS的獨立預后指標，可以增加NHISS評分的預測信息。此外，Hs-CRP是功能轉(zhuǎn)歸和死亡患者AIS的獨立預后指標，但不能增加NHISS評分的預測信息。本研究證明，Hs-CRP水平升高與病灶大小、神經(jīng)功能缺損(NIHSS評估)有關(guān)，并反映疾病的嚴重程度。另一個重要發(fā)現(xiàn)是Hs-CRP和HCY聯(lián)合利用可以提高單個指標的判斷預后效率，優(yōu)于NIHSS評分。見表2。

Hs-CRP和HCY在AIS患者中的預后價值仍然有爭論。本研究發(fā)現(xiàn)Hs-CRP是功能結(jié)果的一個獨立的預后標志物。本研究結(jié)果與以前的報道[7,12-13]結(jié)果一致。此外，本研究證明HCY也可以被看作是一個獨立的預后標志物。以往的研究結(jié)果并不一致[12-14,20]。最近的一項研究表明，葉酸缺乏的小鼠HCY升高的水平與腦部病變的大小有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)HCY水平與腦梗死的體積之間無相關(guān)性。Haapaniemi等的發(fā)現(xiàn)[21]與本研究結(jié)果相一致。

因為腦卒中嚴重程度與腦卒中預后相關(guān)，Hs-CRP和HCY與不良預后相關(guān)并不奇怪。但校正嚴重程度等危險因素后，Hs-CRP和HCY水平仍與預后密切相關(guān)，這說明較高的Hs-CRP和HCY水平可能存在引起不良預后的其他機制。Hs-CRP作為單獨的血管事件的預測價值較低；但它的預后價值可能涉及其作為一種急性期反應物及其與不良預后的其他潛在因素相關(guān)，如感染或一般醫(yī)療質(zhì)量下滑[22]。此外在動脈粥樣硬化斑塊中C-反應蛋白有助于動脈粥樣硬化和促凝狀態(tài)[23]。

HCY與不良預后的機制不明，炎癥過程可能涉及其中[8,24]。本研究還發(fā)現(xiàn)，有HCY和Hs-CRP(r=0.218,P=0.003)水平呈正相關(guān)。然而，補充葉酸1年能使HCY升高的濃度略有降低，但不會對炎癥反應有影響[25]。在大鼠中，高濃度的HCY與增加的頸動脈的滲透性有關(guān)，這可能會影響在動脈壁[26]的低密度脂蛋白和血管內(nèi)積累。HCY毒性也是其中可能的原因。其毒性是該化合物對蛋白質(zhì)結(jié)合的結(jié)果，從而改變它們的功能[27]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過N-HCY修飾的蛋白質(zhì)可以作為新抗原，激活觸發(fā)的炎癥反應。

然而，數(shù)據(jù)的解釋必須謹慎進行?？紤]到腦卒中病理變化，患者數(shù)量仍然很少。此外，這項研究沒有研究患者Hs-CRP和HCY含量何時升高以及持續(xù)時間。其次，研究方案并沒有包括長期臨床結(jié)果的影響。最后，未檢出血清維生素B12和葉酸的水平，這可能是本研究的潛在局限性。

盡管有其固有的局限性，我們謹慎地斷言，在中國AIS患者中，血清HCY和Hs-CRP是功能結(jié)局和死亡的獨立預后標志物。組合模型(HCY和Hs-CRP)可提供額外的預后判斷信息。

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Prediction of Combination of High-sensitivity C-reactive Protein and Homocysteine on Short-term Outcomes of Patients with Acute Ischemic Stroke

LIU Xiao-ye,DONG Hao,TU Wen-jun,et al.Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China

ObjectiveTo explore the relationship of high-sensitivity C-reactive protein(Hs-CRP),homocysteine(HCY)levels and the short-term outcome of acute ischemic stroke(AIS).Methods189 patients with AIS were included.Serum Hs-CRP,HCY levels and National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS)were assessed after admission.Short-term functional outcome was measured by modified Rankin Scale(mRS)90 d after admission.ResultsThe serum Hs-CRP and HCY levels were significantly higher in AIS patients than in normal controls(P<0.001).Adjusting age and the NIHSS score,Hs-CRP and HCY were independent prognostic markers of functional outcome and death in patients with AIS.In receiver operating characteristic curve(ROC)analysis,the prognostic accuracy of combined model(HCY and Hs-CRP)was higher than that of biomarkers measured alone and the NIHSS score.ConclusionHs-CRP and HCY are independent predictors of short-term outcome and mortality afterAIS.Combined model may provide additional general prognostic information.

acute ischemic stroke;high-sensitivity C-reactive protein;homocysteine;prognosis;short-term

[本文著錄格式]劉小野，董浩，涂文軍，等.超敏C-反應蛋白結(jié)合同型半胱氨酸預測急性缺血性腦卒中短期預后[J].中國康復理論與實踐,2014,20(4):347-350.

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.011

1.國家自然科學基金項目(No.81071605)；2.首都醫(yī)科大學腦重大疾病實驗室項目(No.2012NZDJ02)。

1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院，北京市100050；2.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市100068；3.中國康復研究中心，北京市100068；4.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院檢驗科，北京市100068。作者簡介：劉小野(1982-)，男，北京市人，博士研究生，醫(yī)師，主要研究方向：疾病診斷和預后分析。通訊作者：陳惠。

R743.3

A

1006-9771(2014)04-0347-04

2013-11-25

2013-12-16)

·臨床研究·