吳非常，吳祥成，李 濤，莫奉山，李宗泰 (廣東省高州市人民醫(yī)院，廣東 高州 525200)

乳腺癌是女性高發(fā)的惡性腫瘤，對婦女的生理及心理造成了極大的損害。相關(guān)研究顯示乳腺癌患者中約有20%～30%的患者存在HER－2蛋白的過表達(dá)，且HER－2高表達(dá)患者采用聯(lián)合化療后預(yù)后往往更差［1－2］。曲妥珠單抗是一種1998年獲得美國批準(zhǔn)與紫杉醇聯(lián)合用于HER2陽性乳腺癌的一線治療的藥物，且相關(guān)研究表明采用曲妥珠單抗的聯(lián)合方案的乳腺癌患者可獲得更長的生存期及腫瘤進(jìn)展時間［3］。本文回顧性分析了41例采用曲妥珠單抗方案聯(lián)合GX方案化療對HER－2陽性乳腺癌的方法及結(jié)果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇2008年1月～2010年1月在我院收治的乳腺癌患者76例作為研究對象，所有患者經(jīng)由病理學(xué)相關(guān)檢查完成確診，采用免疫組織化學(xué)染色法對患者的HER－2檢測后呈現(xiàn)陽性，經(jīng)由心臟B超檢查后患者的左心室射血分?jǐn)?shù)≥60%，患者的肝腎功能、心電圖及血常規(guī)基本正常，所有患者按照患者及家屬充分知情同意的原則分為對照組與觀察組，觀察組患者41例，年齡33～70歲，平均(46.7±11.8)歲，對照組患者35例，年齡35～72歲，平均(47.2±10.9)歲，兩組患者的一般資料、病情等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法:對照組患者采用吉西他濱1000 mg/m2加生理鹽水200 ml靜脈滴注30 min，1 d，卡培他濱1000 mg/m2口服，1～14 d，后停用1周，每3周重復(fù)。觀察組患者采用曲妥珠單抗4 mg/kg加生理鹽水250 ml靜脈滴注90 min(第1周)，后藥物劑量減少至2 mg/kg加生理鹽水進(jìn)行靜脈滴注，吉西他濱1000 mg/m2加生理鹽水200 ml靜脈滴注30 min，1 d，卡培他濱1000 mg/m2口服，1～14 d，后停用1周，每3周重復(fù)。若患者存在骨轉(zhuǎn)移均加用唑來膦酸治療，藥物劑量為4 mg/次，采用5%的葡萄糖溶液稀釋后進(jìn)行靜脈滴注，滴注時間不低于15 min，每個月一次。所有患者每隔4周入院復(fù)查腫瘤情況，所有患者進(jìn)行3.5～5.5年的隨訪，觀察兩組患者的無病生存率及總生存率情況。

1.3 療效評定方法:①所有患者采用WHO制定的統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)評價方法，具體分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)以及進(jìn)展(PD)。完全緩解:臨床上進(jìn)行觸診后腫瘤完全消失或者乳腺B超顯示腫瘤體積縮小的比例高于75%;部分緩解:經(jīng)過乳腺B超后顯示腫瘤體積縮小的比例高于50%;病情穩(wěn)定:乳腺B超顯示腫瘤體積縮小比例＜50%或者增加25%;病情進(jìn)展:乳腺B超顯示腫瘤體積增加或者出現(xiàn)新病灶，其中總有效率=完全緩解 +部分緩解［4］，有效率(RR)=CR+PR。②評價患者的不良反應(yīng)情況，主要對患者的白細(xì)胞、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、心臟毒性、關(guān)節(jié)肌肉痛進(jìn)行評價。③觀察患者無病生存率及總生存率情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理:本研究數(shù)據(jù)輸入采用Foxprow軟件，數(shù)據(jù)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料采用連續(xù)校正χ2檢驗，等級資料采用t檢驗，以顯著性水平α=0.05進(jìn)行雙尾檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的不良反應(yīng)比較:兩組患者第3周的白細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、心臟毒性及關(guān)節(jié)肌肉痛等相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組患者的不良反應(yīng)比較［例(%)］

2.2 兩組患者的療效情況對比:兩組患者采用WHO制定的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價χ2=18.486，P=0.001，詳見表2。

表2 兩組患者第六周的臨床療效對比［例(%)］

2.3 無病生存率及生存率:截止至2013年6月，對照組患者3.5年的無病生存率為6(17.1%)例，觀察組無病生存率為10(24.4%)例，觀察組比對照組高出7.3%，兩者對比 P=0.440;而兩組患者的3.5年生存率比較，觀察組為39(95.1%)例，對照組為30(85.7%)例，兩組對比，P=0.157。

3 討論

HER－2也被稱為C－erbB－2基因編碼的跨膜受體糖蛋白，是乳腺癌主要致病的相關(guān)基因，臨床上乳腺癌患者中存在HER－2過表達(dá)的患者比例大約為20%～30%，且HER－2乳腺癌患者的表達(dá)水平的高低往往與患者腫瘤程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，已成為乳腺癌特異性治療的分子靶向目標(biāo)之一［2，5］。曲妥珠單抗可選擇性的作用于HER－2，其對腫瘤細(xì)胞具有高度的親和性及靶向性，而對正常性細(xì)胞的作用較少［6］。在乳腺癌患者體內(nèi)，曲妥珠單抗可與HER－2發(fā)生特異性結(jié)合，可對細(xì)胞信號進(jìn)行調(diào)控，促使HER－2蛋白在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生降解，其還可與體內(nèi)抗體細(xì)胞相互作用形成聚集性，有效地對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。但不足之處在于曲妥珠單抗可與HER－2發(fā)生特異性的結(jié)合下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子活性，增加化療所導(dǎo)致的細(xì)胞毒性，可能對患者造成更強的心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及骨髓抑制等。國內(nèi)學(xué)者楊華清［7］對58例乳腺癌患者進(jìn)行象限切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃手術(shù)后聯(lián)合曲妥珠單抗治療后發(fā)現(xiàn)，可以顯著的提升CR及PR患者的比例，并提升患者的5年生存率，且相關(guān)不良反應(yīng)情況患者均可耐受。金雪瑛［8］在對29例HER－2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案治療后與單獨的化療方案進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療組患者的有效率顯著高于對照組，且不良反應(yīng)相比較未見統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05。提示曲妥珠單抗的聯(lián)合化療方案對HER－2陽性乳腺癌有更好的療效，不良反應(yīng)在可耐受的范圍內(nèi)。

相關(guān)的報道［9］，顯示曲妥珠單抗可與現(xiàn)行的多數(shù)化療藥物進(jìn)行聯(lián)用，例如:多西他賽、長春瑞濱、阿那曲唑、來曲唑等，研究較多的這是采用曲妥珠單抗與紫杉類藥物的聯(lián)合化療，可顯著的提升患者的生存率及腫瘤進(jìn)展時間。但亦有研究發(fā)現(xiàn)在采用曲妥珠單抗對HER－2陽性的乳腺癌患者進(jìn)行化療后，部分患者可能出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，其發(fā)病機制主要為腫瘤的過表達(dá)HER－2對中樞神經(jīng)具有偏嗜性，更容易造成顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，而曲妥珠單抗作為大分子的單克隆抗體無法通過血腦屏障，因而無法對已經(jīng)發(fā)生顱腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進(jìn)行有效治療。

綜上所述，HER－2陽性乳腺癌患者惡性度高，預(yù)后差，采用傳統(tǒng)的化療方案患者的無病生存率及生存率均較低，而曲妥珠單抗對HER－2陽性乳腺癌患者治療有著獨特的優(yōu)勢，可有效的提升化療療效，提升無病生存率及生存率，聯(lián)合化療中雖有較多的不良反應(yīng)，但患者均可耐受。

［1］ 欒良華，何麗娟，茅衛(wèi)東.曲妥珠單抗治療乳腺癌患者的觀察及護(hù)理［J］.山西醫(yī)藥雜志，2012，41(9):987.

［2］ Konecny GE，Pegram MD，Venkatesan N，et al.Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib(GW572016)against HER－2－overexpressing and trastuzumab－treated breast cancer cells［J］.Cancer research，2006，66(3):1630.

［3］ 王永勝，林思園，張國淳.曲妥珠單抗聯(lián)合輔助化療用于HER2陽性可手術(shù)乳腺癌的評價［J］.循證醫(yī)學(xué)，2010，10(2):80.

［4］ 周 波，謝 菲，王思源，等.紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類的新輔助化療方案治療三陰乳腺癌的療效及預(yù)后［J］.中國癌癥雜志，2009，19(2):129.

［5］ 廖玲霞，黎艷萍，韓 光，等.乳腺癌的分子分類與靶向治療［J］. 吉林醫(yī)學(xué)，2012，33(12):2596.

［6］ 李學(xué)瑞，廖 寧.HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療［J］.循證醫(yī)學(xué)，2010，10(1):60.

［7］ 楊華清，楊家林，李明全，等.曲妥珠單抗治療乳腺癌的臨床觀察［J］. 中國醫(yī)藥指南，2012，10(8):522.

［8］ 金雪瑛，王思亮.曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER－2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用效果觀察［J］.四川醫(yī)學(xué)，2013，34(3):386.

［9］ 曹蔚云.曲妥珠單抗的藥理作用與臨床應(yīng)用［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(21):3387.