申戈，康靜波

1.中國人民解放軍第三〇七醫(yī)院放療科，北京 100071；

2. 海軍總醫(yī)院 放療科，北京 100037

立體定向放療在復發(fā)膠質(zhì)瘤中的應用

申戈1，康靜波2

1.中國人民解放軍第三〇七醫(yī)院放療科，北京 100071；

2. 海軍總醫(yī)院 放療科，北京 100037

目的 對近年來立體定向放療在復發(fā)膠質(zhì)瘤中的應用進展進行評述。方法 回顧膠質(zhì)瘤復發(fā)的類型，介紹了立體定向放療治療復發(fā)膠質(zhì)瘤的照射劑量、照射范圍及療效，分析了立體定向放療單用或與藥物聯(lián)合治療復發(fā)膠質(zhì)瘤的情況。結(jié)果 膠質(zhì)瘤復發(fā)多數(shù)是在初次放療野內(nèi)；立體定向放療是復發(fā)膠質(zhì)瘤進行再次照射時的選擇。立體定向放療可分為單次及多次，聯(lián)合替莫唑胺、貝伐珠單抗等藥物會顯著提高療效。結(jié)論 立體定向放療治療復發(fā)膠質(zhì)瘤有很好的療效，在照射劑量、照射范圍及聯(lián)合藥物等方面需進一步研究。

立體定向放療；再照射；復發(fā)；膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤的治療方式包括手術、放療、化療等。與單純術后放療相比，加上同步及輔助替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）后，初治高級別膠質(zhì)瘤患者2年生存率由11.2%提高到27.3%[1]。術后放療的范圍較大，一般使用適形、調(diào)強等放療技術，劑量為60 Gy/30次/6周，較少單獨應用立體定向放療。有報道對于重要部位附近的腫瘤，可用立體定向放療作為調(diào)強放療基礎上的補量照射技術[2]。復發(fā)膠質(zhì)瘤的治療較困難，常用立體定向放療技術進行再放療。本文對立體定向放療及有關藥物在復發(fā)膠質(zhì)瘤中的應用進行了評述。

1 膠質(zhì)瘤復發(fā)類型

標準的放療加TMZ治療后，膠質(zhì)瘤患者首次復發(fā)部位常在放療野內(nèi)，約占72%～93%，放療野邊緣約5%～15%[3-5]。用貝伐單抗治療后再次復發(fā)的患者中，Pope等[6]報道有82%仍在放療野內(nèi)，Norden等[7]及Chamberlain[8]等則報道局部再復發(fā)分別占62%和71.3%。Shapiro等[9]用貝伐單抗加立體定向放療（劑量為30 Gy/5次，每周2次）治療復發(fā)膠質(zhì)瘤后，二次復發(fā)者中52.4%（11/21）在放療野內(nèi)，23.8%（5/21）在放療野邊緣，23.8%（5/21）在野外。

隨著治療技術及藥物的發(fā)展，膠質(zhì)瘤復發(fā)部位有機會得以控制，復發(fā)患者的生存時間延長，會使放療野外復發(fā)的概率增加。膠質(zhì)瘤復發(fā)如果在首次放療野內(nèi)或放療野邊緣，再次照射所引起嚴重腦水腫及腦壞死的幾率增加，治療難度加大。如果原發(fā)腫瘤體積大，首次照射范圍廣，無論野內(nèi)還是野外復發(fā)，進行再照射時均有難度；如果在重要部位（如腦干、延髓等）或其附近復發(fā)，治療難度也會增加。因此，復發(fā)膠質(zhì)瘤的再次放療多采用立體定向放療技術，在有限的局部范圍內(nèi)進行大劑量照射，以提高療效。

2 立體定向放療治療復發(fā)膠質(zhì)瘤的照射劑量、照射范圍及生存時間

復發(fā)膠質(zhì)瘤的治療方式包括再手術、再放療及相關藥物治療。再放療的劑量分割模式包括立體定向放射外科（Stereotactic Radiosurgery，SRS），劑量為15～16 Gy/1次[10-12]或20 Gy/1次[13]；分次立體定向放療（Fractionated Stereotactic Radiotherapy，F(xiàn)SRT）， 劑量為 36 Gy/1 8次[14]或 37.5 G y/15次[15]； 高 分次立體定向放療（Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy，HSRT），劑量為30 Gy/5次[16-17]。

有關報道中的病例數(shù)為25～54例，中位生存時間為6～12個月[11,14,16-17]；其中有的是觀察單組聯(lián)合用藥的情況，包括TMZ[14,16]、貝伐單抗[17]；有的是放療±藥物進行對比，包括同步貝伐單抗[11-12]及TMZ[13],兩次放療間隔中位時間為15～21個月[11-12,16-17]。Cabrera 等[18]報道了SRS加貝伐單抗治療復發(fā)膠質(zhì)瘤的一項前瞻性研究，共15例患者入組，增強核磁顯示治療后1周腫瘤性滲出顯著減少，治療后2個月進一步減少。 也有報道應用SRS治療后生存時間較長，Larson 等[19]對2005年至2013年7月的9篇有關伽馬刀治療復發(fā)膠質(zhì)瘤的文章進行了分析，9篇文章自診斷時的中位生存時間為16.7～33.2個月，自復發(fā)后再治療時為9～17.9個月，伽馬刀治療如果加上其他治療，包括再次手術或貝伐珠單抗治療，生存優(yōu)勢明顯，建議每個復發(fā)膠質(zhì)瘤患者應考慮多種模式的治療。Thumma等[20]報道了1例63歲膠質(zhì)母細胞瘤患者，復發(fā)后進行過3次伽馬刀治療，初診后生存7年。

在RTOG 90-05[21]研究中對不同大小腫瘤SRS的劑量規(guī)定為單次15 Gy（3～4 cm）、18 Gy（2～2.9 cm）及24 Gy（<2 cm）。許多研究[11]仍沿用了這組劑量模式。也有報道應用其他劑量[10,12-13]，Hallemeier CL等[10]報道了用伽馬刀治療18例（20個病灶）復發(fā)或不可切除的纖維狀星形細胞瘤（Pilocytic Astrocytoma，PA），進行伽馬刀治療時的中位年齡為23歲（4～56歲）, 腫瘤中位體積9.1 cm3（范圍0.7～26.7 cm3）。腫瘤邊緣中位劑量15 Gy（12～20 Gy）。13例（72%）既往接受過手術切除，10例（56%）既往接受過外照射，中位隨訪8年（0.5～15年），1、5、10年生存率分別為94%、71%及71%。有11例（61%）腫瘤進展，局部進展4例、局部加遠處1例、遠處2例、囊性進展4例。1、5、10年無進展生存（Progression-Free Survival，PFS）率分別為65%、41%及17%。既往是否進行過外照射對5年生存有顯著影響，分別為100%及50%，P=0.03；對PFS也有顯著影響，分別為71%及20%，P =0.008。SRS后有9例出現(xiàn)了腫瘤引起的癥狀，有8例出現(xiàn)腦水腫，需激素治療。

Combs 等[14]報道用FSRT（36 Gy/18次，5次/周）聯(lián)合TMZ，治療25例復發(fā)膠質(zhì)瘤患者，中位生存8個月。Minniti等2011年[15]報道的劑量模式是FSRT（37.5 Gy/15次/3周），治療了36例復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者，既往均接受了標準的60 Gy放療+同步及輔助TMZ治療，復發(fā)后接受了FSRT，并同步每日TMZ（75 mg/m2）。兩次放療間隔中位時間14個月。再次放療后中位生存9.7個月，6個月及12個月生存率分別為84%、33%。中位PFS為5個月。

Minniti等報道[16]采用再放療劑量模式HSRT（30 Gy/5次）聯(lián)合化療治療復發(fā)惡性膠質(zhì)瘤，共有54例入組，HSRT同時及隨后應用了藥物TMZ治療。入組患者既往均經(jīng)標準的適形放療（60 Gy/30次）及輔助TMZ至12個周期，兩次放療間隔中位時間15.5個月。HSRT后中位生存12.4個月，1年及2年的生存率分別為53%及16%。中位PFS為6個月，1年、2年PFS率為24%及10%。腦壞死率為7%。

Gutin PH等2009年報道[17]治療25例復發(fā)膠質(zhì)瘤，20例高級別、5例低級別；中位年齡56歲，中位KPS90分，放療前給予貝伐單抗10 mg/kg，每2周1次，28 d1周期，用至腫瘤進展，并在第1周期的貝伐單抗后接受30 Gy/5次的HSRT）。貝伐單抗中位應用7周期；1例未再照射，因為HSRT射野與既往放療野重疊，將超出視交叉的安全劑量；3例因中樞系統(tǒng)的瘤內(nèi)出血、傷口裂開及腸穿孔停止了治療， 其他的血液學及非血液學毒性均是暫時的。未出現(xiàn)放射性壞死。在高級別患者中有效率為50%，6個月PFS為65%，中位總生存為12.5個月，1年生存率54%。

用BED（α/β=3）比較上述幾種劑量模式時，15 Gy/1次及30 Gy/5次均相當于常規(guī)照射54 Gy/27次，37.5 Gy/15次相當于常規(guī)照射42 Gy/21次。當復發(fā)膠質(zhì)瘤的體積較小時，適合SRS治療；體積較大時，由于分次照射存在“4R”，故應考慮HSRT。上述報道中HSRT較FSRT的劑量要高，可能會有更好的療效，同時也會加重正常組織的損傷。

Koga等[22]用SRS治療18例復發(fā)膠質(zhì)瘤患者，比較了傳統(tǒng)靶區(qū)與擴大靶區(qū)的不同，擴大靶區(qū)是傳統(tǒng)的臨床腫瘤區(qū)外擴0.5～1 cm，其中9例的35個復發(fā)膠質(zhì)瘤病灶用傳統(tǒng)靶區(qū)照射，9例患者的14個病灶用擴大野照射。兩組的中位隨訪時間分別為7個月（3～29個月）及8個月（6～27個月）；傳統(tǒng)靶區(qū)照射的局控率為47%， 擴大靶區(qū)照射的局控率為93%，P=0.0035，放射性壞死兩組分別為2例和4例，自診斷的中位生存兩組分別為24個月（14～57個月）及21個月（15～51個月），區(qū)別不顯著。

3 SRS聯(lián)合相關藥物治療的對照研究

Cuneo等[11]報道用SRS+貝伐單抗治療63例復發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤，既往均進行了術后放療+TMZ，其中49例是IV級。自SRS后中位隨訪7個月，SRS后中位生存10個月，1年總生存率同步貝伐單抗者與未用者分別為50%及22%，P=0.005，兩組PFS分別為5.2個月及2.1個月，P=0.014，兩組的不良反應相似（P=0.58）。Park KJ等[12]報道11例復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤，既往均進行了術后外照射+TMZ，7例首次復發(fā)，4例多次復發(fā)。再次放療中位時間17個月（5～34.5個月），腫瘤體積13.6 cm3（1.2～45.1 cm3）。SRS中位劑量16 Gy（13～18 Gy）。其中9例伽馬刀治療后用貝伐單抗+伊立替康、1例伽馬刀后用貝伐單抗+TMZ、1例伽馬刀后單用貝伐單抗，SRS治療后7例出現(xiàn)病情進展，中位進展時間為13.7個月（4.6～28.3個月），中位PFS為15個月，半年、1年PFS為73%、55%，SRS后中位總生存期為18個月，1年生存率73%，1例出現(xiàn)III級毒性，僅1例出現(xiàn)較重的放射反應，與既往未用貝伐單抗的44例患者對比，本組PFS和總生存期顯著延長，放療反應明顯減輕。

Conti 等[13]2012年報道用SRS治療了23例復發(fā)膠質(zhì)瘤，中位劑量20 Gy，中位照射次數(shù)2次。12例聯(lián)合TMZ，11例單用SRS。中位生存期聯(lián)合組為12個月、單用SRS組為7個月，P < 0.01。6個月PFS聯(lián)合組66.7%、單用組18%，P=0.03。中位進展時間分別為7個月及4個月，P=0.01。多數(shù)患者出現(xiàn)了激素依賴。聯(lián)合組有1例放射性壞死（4.3%），有>40%的患者出現(xiàn)了3級血液學毒性。

總之，立體定向放療聯(lián)合TMZ、貝伐單抗等藥物，治療復發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤有較好療效，需要對有關細節(jié),如放療的劑量分割模式、藥物應用的適應癥及聯(lián)合治療方式等進行深入研究。

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Application of Stereotactic Radiotherapy in Recurrent Glioma

SHEN Ge1, KANG Jing-bo2
1.Department of Radiotherapy, The 307thHospital of PLA, Beijing 100071, China;
2.Department of Radiotherapy, Navy General Hospital, Beijing 100037, China

Objective To review the application progress of stereotactic radiotherapy in recurrent glioma of recent years. Methods After listing out the types of recurrent glioma, this paper introduced the exposure dose, extent and effect of stereotactic radiotherapy in the treatment of recurrent glioma, and fi nally compared the curative effect that of combining it with drugs. Results The recurrence of glioma mainly occurred in the fi rst-time radiation fi eld. Stereotactic radiotherapy should be applied in the reirradiation of recurrent gliomas and the application can be single-time, multiple-times or combined with temozolomide and bevacizumab, which can signif i cantly improve the curative effect. Conclusion The stereotactic radiotherapy is highly effective in the treatment of recurrent gliomas, but more studies of exposure dose, extent and combination with drugs should be conducted.

stereotactic radiotherapy; re-irradiation; recurrence; glioma

R741.05

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.10.003

1674-1633(2014)10-0009-03

2014-03-05

2014-05-09

作者郵箱：Shenge219@126.com