李平

在治療腫瘤領(lǐng)域中組蛋白去乙?；敢种苿┑难芯窟M(jìn)展

李平

近年來在治療腫瘤領(lǐng)域中組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑的研究已成為熱點。組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)與組蛋白去乙?；?HDAC)之間保持的動態(tài)平衡調(diào)控著有序的基因表達(dá), HDAC表達(dá)過度造成乙?；氖Ш鈺纬赡[瘤, 而HDAC抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、細(xì)胞周期停滯和凋亡, 抑制腫瘤的生成。HDAC抑制劑是很有前途的新型癌癥靶向治療藥物。本文將重點闡述HDAC抑制劑的作用機制以及在腫瘤治療領(lǐng)域中的研究進(jìn)展。

組蛋白去乙?；敢种苿唤M蛋白去乙?；?；治療腫瘤

機體正常機能的維持有賴于有序的基因表達(dá),如果基因表達(dá)出現(xiàn)紊亂,細(xì)胞就可能發(fā)生癌變。組蛋白是人類染色體的基本組成單位, 而正常的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和有序的基因表達(dá)有賴于組蛋白的乙?；腿ヒ阴；３值膭討B(tài)平衡, 這需要組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；?HDAC)的共同調(diào)節(jié)。多項研究表明, HDAC表達(dá)過度造成乙酰化的失衡會形成腫瘤, 而HDAC抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、細(xì)胞周期停滯和凋亡, 從而很好地抑制腫瘤的生成。HDAC抑制劑作為新型的靶向抗腫瘤藥物, 具有更低的細(xì)胞毒性。本文將從HDAC的分類和功能、HDAC抑制劑的作用機制及分類、臨床研究等方面闡明在腫瘤治療領(lǐng)域中組蛋白去乙?；敢种苿┑难芯窟M(jìn)展。

1 HDAC的分類

HDAC的家族成員眾多, 現(xiàn)已在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)18種。根據(jù)其與酵母HDAC蛋白的同源性可分為四大類［1］：I型HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8, 全部存在于細(xì)胞核, 與酵母RPD3有著共同的催化位點；IIa型HDAC包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9, 細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中都有存在, 與HDAC1有共同的催化位點；IIb型HDAC包括HDAC6和HDAC10, 主要分布在細(xì)胞質(zhì)中, 具有兩個催化位點；IV型HDAC只有一個分子HDAC11, 它同時具有I型和II型HDAC兩個催化位點。不同于以上三大類的去乙酰化都依賴Zn2+的螯合, Ⅲ型HDAC是NAD+依賴的去乙?；? 與酵母Sir2具有同源性, 與調(diào)節(jié)能量代謝和細(xì)胞衰老有關(guān)。

2 HDAC的功能

HAT和HDAC共同調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；?。HAT通過組蛋白末端殘基的乙?；? 中和其正電荷,降低核小體與DNA的靜電吸引力,減弱核小體之間的聚集, 激活轉(zhuǎn)錄基因,從而促使基因表達(dá)；而HDAC能夠增強組蛋白的正電荷, 增加核小體與DNA之間的靜電作用, 使染色體結(jié)合更加致密,從而抑制基因轉(zhuǎn)錄［2］。I型HDAC中的HDAC1、HDAC2可與其他因子結(jié)合形成蛋白復(fù)合物調(diào)控癌細(xì)胞的增生, HDAC3可抑制核受體及調(diào)節(jié)TFII-I等轉(zhuǎn)錄因子；Ⅱ型HDAC與調(diào)控肌細(xì)胞的分化的肌細(xì)胞增強因子MEF2［3］有關(guān)。

3 HDAC抑制劑的作用機制

HDAC抑制劑的主要作用機制是通過抑制HDAC,阻斷

由于HDAC過度表達(dá)導(dǎo)致的基因表達(dá)受抑, 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、細(xì)胞周期阻滯和凋亡,從而達(dá)到抑制癌癥的目的。

HDAC抑制劑可通過上調(diào)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制物和下調(diào)細(xì)胞周期蛋白, 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化與細(xì)胞周期停滯。研究表明, HDAC抑制劑會使細(xì)胞周期蛋白激酶抑制物P21蛋白表達(dá)增加［4］, 細(xì)胞周期蛋白A、D1表達(dá)減少。將丁酸鈉加入肺癌細(xì)胞株H460中, 可使其DNA合成受到抑制, 表明HDAC抑制劑可直接抑制DNA的合成［5］。

4 HDAC抑制劑的分類及開發(fā)

HDAC抑制劑按其結(jié)構(gòu)特征可分成四類：①短鏈脂肪酸類：如丙戊酸；②異羥肟酸類：如vorinostat；③環(huán)四肽類：如depsipeptide；④苯甲酰胺類：如mocetinostat［6］。

體內(nèi)外試驗證實, HDAC抑制劑對血液系統(tǒng)腫瘤和實體瘤, 包括膀胱、前列腺骨、卵巢、子宮、胰腺、乳腺、肺、食管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等均較好的治療作用, 可使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)分化、細(xì)胞周期阻滯和凋亡［7,8］。多種HDAC抑制劑已進(jìn)入抗腫瘤治療的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗。

5 HDAC抑制劑的臨床研究

5.1 Vorinostat(SAHA, Zolinza) 是第一個獲美國FDA批準(zhǔn)于2006年上市的HDAC抑制劑, 用于治療其他藥物治療失敗或效果不佳或復(fù)發(fā)的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)。vorinostat不僅可以治療淋巴瘤, 對實體腫瘤如非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等也有抑制作用。vorinostat與其他藥物聯(lián)合治療有很好的療效, 目前已有多個進(jìn)入I期和II期臨床試驗［9］。

5.2 JNJ-26481585 是一種選擇性I型HDAC抑制劑, 臨床前研究顯示了其良好的抗腫瘤活性［10］。治療淋巴瘤和實體瘤的I期臨床試驗已經(jīng)完成, 治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床、治療CTCL的II期臨床正在進(jìn)行。

5.3 Romidepsin(depsipeptide, FK228) 是一種環(huán)四肽類HDAC抑制劑, 進(jìn)入細(xì)胞后被谷胱甘肽還原成RedFK228,其與Zn離子結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［11］。臨床試驗證明, romidepsin對T細(xì)胞淋巴瘤(TCL)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)和急性髓細(xì)胞白血病(AML)療效明確, 對一些化療效果不佳的CTCL和復(fù)發(fā)的TCL也有很好的耐受性和效果。不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、疲乏、食欲不振等。

5.4 Mocetinostat(MGCD0103) 是一種新型的苯甲酰胺類HDAC抑制劑, 可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的異常增生和基因表達(dá)。臨床研究表明, 本品對血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實體瘤的療效顯著,耐受性良好。3次/周給藥, 最大耐受量為60 mg/m2, 不良反應(yīng)包括疲乏、惡心、嘔吐等。II期臨床研究中3次/周給藥,給藥劑量為85 mg/m2, 不良反應(yīng)為疲乏、腹瀉、貧血、血小板減少［12］。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的III期臨床試驗正在進(jìn)行。

5.5 CUDC-101 是一種多靶點抑制劑。研究發(fā)現(xiàn), CUDC-101對非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、肝癌等多種實體瘤都有很好的抑制效果［13］。CUDC-101的I期臨床試驗正在進(jìn)行。

5.6 西達(dá)本胺(CS055/HBI-8000) 是2009年成為國內(nèi)第一個被SFDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗的HDAC抑制劑。I期臨床試驗表明西達(dá)本胺對各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤及一些實體瘤如子宮內(nèi)膜癌、大腸癌、腎癌、肺癌等療效確切［14］。西達(dá)本胺治療的初步療效、耐受性、安全性以及藥代動力學(xué)特性都比其他同類藥物的同期研究成果要好。西達(dá)本胺單藥治療CTCL和PTCL的II期臨床研究正在進(jìn)行。

6 討論

靶向治療藥物具有療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)點, 因此成為目前癌癥治療領(lǐng)域的研究熱點。通過以上研究表明,HDAC抑制劑是很有前途的新型癌癥靶向治療藥物, 它通過調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；絹砜刂普５娜旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和有序的基因表達(dá)。HDAC抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、細(xì)胞周期停滯和凋亡, 從而很好地抑制腫瘤的生成。HDAC抑制劑作為一種新型的腫瘤治療方法, 初步臨床研究取得了良好的效果, 目前有10多種HDAC抑制劑單獨或聯(lián)合其他抗癌藥物使用的臨床試驗正在進(jìn)行, 相信HDAC抑制劑的研發(fā)會對癌癥患者的治療和腫瘤機制的研究有著巨大的臨床價值。

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2014-03-25］

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