霍麗濤 吳慶文 黃星會

(河北聯合大學護理與康復學院，河北 唐山 063000)

Ansari等〔1〕研究證明嗅覺障礙與一系列的神經退行性疾病相關，其中包括自發(fā)性帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、Down綜合征(DS)、多發(fā)性硬化癥(MS)、亨廷頓病(HD)、關島震顫麻痹癡呆綜合征(PDC)。本文對嗅覺障礙與神經退行性疾病的關系進行綜述。

1 嗅覺障礙與PD

PD的發(fā)病率在整體人群中為0.1％，在65歲以上的人群達1％，>90歲則高達6.1％〔2〕，估計全國每年新發(fā)現患者數達10萬以上，我國現有PD患者人數約200萬〔3〕。以前認為PD是一種純運動障礙疾病，并無感覺系統(tǒng)障礙，但近年研究表明PD伴有感覺系統(tǒng)障礙，尤其是嗅覺障礙，以往研究數據顯示45％～90％的PD患者存在嗅覺異常，嗅覺檢測對PD的早期診斷和鑒別診斷均有意義〔4〕。

1.1PD患者的嗅覺障礙 Ansari等〔5〕首次報道了22例男性PD患者的嗅覺閾值明顯高于正常對照組，認為PD患者存在嗅覺障礙。后續(xù)研究〔4〕發(fā)現，70％以上的PD患者均存在嗅覺障礙，而且早于運動癥狀出現。而最近的一項多中心研究報道，400例PD 中有96.7％的患者嗅覺功能障礙，其中嗅覺減退者占51.7％，嗅覺缺失者占45.0％，當調整年齡等混雜因素后，該比例降至74.5％〔6〕。一項研究對30例不明原因的嗅覺減退者隨訪了4年，其中7％進展為PD，13％出現了與PD相關的運動癥狀〔7〕，提示嗅覺障礙可能是PD的前驅表現，其發(fā)生早于PD的運動癥狀。Ross等〔8〕用5年時間對2 263例老年人進行嗅覺檢測，結果患嗅覺障礙的主要因素與PD有關，而且嗅覺障礙患者發(fā)生PD概率是正常人的5.2倍；嗅覺障礙比PD的特征性運動癥狀早出現大約4年。嗅覺障礙可以作為PD的一個可靠的具有特征性的體征。

1.2PD患者嗅覺障礙的發(fā)病機制 目前PD并發(fā)嗅覺障礙的發(fā)病機制尚不明確。 較為流行的觀點有兩種假說，一種假說〔9〕認為致病因子通過外界環(huán)境的影響直接經過嗅神經進入大腦，在此過程中損壞嗅覺通路引起嗅覺障礙，并引起中腦黑質及多巴胺能神經元的變性壞死。第二種假說〔10〕認為嗅覺障礙是神經系統(tǒng)變性的一部分，由于神經系統(tǒng)細胞變性逆行性引起鼻腔上皮和嗅球等部位的細胞變性而導致發(fā)生嗅覺障礙。但兩種假說都不能完全解釋PD患者嗅覺障礙的發(fā)病機制，有待進一步研究證實。Huisman等〔11〕研究發(fā)現，PD患者嗅球部位多巴胺能神經元數目顯著增加(>100％)，多巴胺為中樞抑制性遞質。因此，突觸球層中酪氨酸羥化酶表達水平升高可能是PD患者嗅覺障礙的原因之一。嗅球中多巴胺表達量的升高也有可能是針對黑質中多巴胺能神經元開始丟失的一個快速代償反應〔12〕。Harding等〔13〕研究發(fā)現，PD患者中杏仁核的皮質核和基底外側核有路易(Lewy)小體的積聚，且杏仁核的體積比正常對照組減少20％。由于皮質核和嗅覺通路有聯系，所以認為其變性可能導致PD早期的嗅覺障礙。在164例生前未診斷PD的尸檢中，有17例在黑質和藍斑中發(fā)現Lewy小體，這些受試者生前嗅覺評分明顯低于未在尸檢中發(fā)現Lewy小體的人群〔14〕。此外，研究表明〔15〕PD患者的嗅覺障礙與海馬和杏仁核膽堿能活性下調高度相關，而與神經遞質活性相關性低，與皮質膽堿能活性無關。這就證明了紋狀體單胺能活性的改變影響PD患者嗅覺的改變。但是，目前還沒有一種學說能夠全面解釋PD嗅覺障礙的發(fā)病機制。

1.3嗅覺功能檢測對PD診斷的意義 眾多研究表明嗅覺障礙可能是PD的早期癥狀，嗅覺功能檢測對發(fā)現PD高危人群有一定的價值。Verbann等〔16〕用吸入性氣味棒對295例PD患者分別從嗅覺覺察閾和嗅覺識別閾兩方面進行嗅覺評估，嗅覺障礙的發(fā)病率分別為61％和43％。王劍等〔17〕對37例臨床確診的50歲以上的PD患者和95例年齡匹配的健康中老年人進行Toyota和Takaki(T&T)標準主觀嗅覺識別閾和嗅覺相關電位(OERPs)檢測，PD組的主觀嗅覺識別閾明顯高于對照組，OERP P2波平均潛伏期較對照組明顯延長，提示嗅覺減退是PD的重要臨床表現。Haehner等〔18〕回顧了PD患者嗅覺障礙的相關研究后認為，嗅覺障礙可以作為PD早期診斷和鑒別診斷的可靠指標，因此可以設想將PD的運動癥狀與全面的嗅覺檢測相結合就可以提高PD的診斷敏感性和特異性。越來越多的研究表明，嗅覺功能檢測簡單、方便、無創(chuàng)、耗費低，將嗅覺功能檢測用于PD的早期診斷具有廣闊的臨床應用前景，對嗅覺障礙發(fā)病機制的研究也將有利于發(fā)展新的PD治療策略。

2 嗅覺障礙與AD

AD發(fā)病率隨年齡增高，65歲以上患病率約5％，85歲以上20％，男性和女性經年齡校正的患病率相等。嗅覺障礙與AD存在密切聯系，并且嗅覺障礙要早于AD的典型癥狀(癡呆、認知障礙、記憶力喪失、智力下降、偏執(zhí)等)出現，這就為早發(fā)現、早診斷AD提供了一種更快捷有效的方法〔19〕。

2.1AD患者的嗅覺障礙 嗅覺功能減退是AD患者的常見臨床癥狀，雖然正常老年人也可以出現嗅覺功能減退，但是AD患者的癥狀更為嚴重，并且與疾病嚴重程度明顯相關。Waldtion〔20〕對66例具有老年癡呆癥狀的患者進行兩年半的跟蹤隨訪，研究發(fā)現嗅覺障礙出現在AD發(fā)病進程的早期階段，并且嗅覺的下降是逐漸發(fā)展的，與AD的嚴重程度是相關的。Wilson等〔21〕對589例社區(qū)的老年人進行了5年的隨訪，其中177 例發(fā)展為輕度認知功能障礙(MCI) 。而嗅覺功能評分顯示，嗅覺功能障礙者較正常者發(fā)展為MCI 的可能性要高50％，提示嗅覺功能障礙的老年人容易發(fā)展為MCI，嗅覺功能檢查可能是提示AD 的早期敏感指標。王黎萍等〔22〕對可能AD患者和正常對照者進行嗅覺閾值、嗅覺辨認和嗅覺記憶檢查，并采用圖片介導以排除認知和語言障礙的影響，結果顯示，AD患者上述3種功能均明顯下降，與正常對照者之間存在顯著差異。嚴波等〔23〕采用我國自行研制的嗅覺功能檢查量表對37 例可能AD患者進行神經心理學測驗，結果顯示，AD患者嗅覺閾值和嗅覺辨認功能顯著低于正常對照者，其中嗅覺辨認功能存在的差異更明顯。

2.2AD患者嗅覺障礙的發(fā)病機制 正常情況下嗅覺系統(tǒng)含有非常豐富的膽堿乙酰轉移酶及乙酰膽堿和其他神經遞質，這些神經遞質紊亂尤其是乙酰膽堿減少被認為是記憶障礙和其他認知功能障礙的原因之一，而在AD患者中已經證實了確實有乙酰膽堿的減少〔24〕，因此這可能也是引起AD患者發(fā)生嗅覺障礙的原因。嗅覺中樞主要位于顳葉、杏仁核及海馬，AD患者與嗅覺系統(tǒng)相關的腦組織中均存在顯著的組織病理學改變，如神經原纖維纏結、老年斑形成。所以，AD患者的杏仁核、海馬、顳葉的神經原纖維纏結、老年斑形成及乙酰膽堿減少是嗅覺障礙發(fā)生的病理生理基礎。但是，嗅覺障礙的發(fā)病機制與AD之間的聯系尚未清楚。

2.3嗅覺功能檢測對AD診斷的意義 在AD中存在的嗅覺障礙包括：嗅覺閾值障礙、嗅覺識別力的減退、嗅覺鑒別力的減退及嗅覺記憶障礙。Suzuki 等〔25〕采用12 項跨文化嗅覺辨認測驗和圖形嗅覺辨認測驗(P-SIT)亦發(fā)現，AD患者的嗅覺辨認功能評分低于正常對照者，且與簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分呈正相關。Serby等〔26〕研究發(fā)現AD的早期表現為嗅覺鑒別力減退，隨著病程的發(fā)展才逐漸出現嗅覺感知力減退直至嗅覺喪失。Djordjevic 等〔27〕采用賓夕法尼亞大學嗅覺辨認測驗對111例MCI、AD及年齡、性別匹配的正常對照者進行研究發(fā)現，嗅覺辨認功能障礙在正常對照與MCI、MCI與AD、正常對照與AD患者之間均存在顯著差異，通過校正后差異仍有統(tǒng)計學意義。研究顯示，在OERPs中，AD患者P2 和P3 波潛伏期較正常對照者明顯延長，且異常程度與癡呆評價量表(DRS)評分相關〔28〕。Duff等〔29〕研究發(fā)現，AD患者嗅覺識別評分明顯降低，且在智力狀態(tài)相同情況下，比血管性癡呆和重度抑郁癥的嗅覺識別評分顯著降低。嗅覺識別AD診斷的準確性為95％(敏感性為100％，特異性為92.5％)，嗅覺測定可用于AD與血管性癡呆和重度抑郁癥的鑒別診斷。嗅覺鑒別力試驗也有較高的分辨力，將二者結合其正確率則可達100％〔22〕。Murphy等〔30〕的大樣本研究中詳細地評估了AD患者的氣味感知閾值，并且發(fā)現此閾值與MMSE值呈正相關(r=0.55，P<0.05)，這就說明了AD患者的氣味感知能力已受損，氣味感知閾值檢查可以作為早期AD診斷方法。

3 嗅覺障礙與其他神經退行性疾病

3.1嗅覺障礙與MS 在一項針對31例MS患者的賓夕法尼亞嗅覺測試(UPSIT)研究中，發(fā)現23％MS患者存在一定程度的嗅覺缺失〔31〕。接著大量研究證實嗅覺功能障礙是MS的癥狀之一。Silva等〔32〕對153例MS患者和165例健康者進行了簡易氣味識別測試(B-SIT)，結果顯示11.1％的MS患者有嗅覺功能障礙，而健康對照組僅有3％存在嗅覺功能障礙，其中繼發(fā)進展型嗅覺障礙的發(fā)生率明顯比復發(fā)-緩解型和原發(fā)漸進型高，嗅覺功能檢測可能有助于繼發(fā)進展型MS臨床癥狀的發(fā)展。Goektas等〔33〕對36例MS患者進行了嗅覺障礙的測試并且通過磁共振成像(MRI)對嗅球體積進行了測量，結果顯示44.4％的MS患者存在嗅覺障礙和嗅球的縮小，嗅球體積與嗅覺功能正相關。

3.2嗅覺障礙與HD 首次對HD患者的嗅覺研究是 Moberg等〔34〕對38例 HD患者和38例正常對照者進行的，研究結果發(fā)現HD患者在記住氣味性質的能力上存在缺失，然而這個問題在早期只有輕度舞蹈癥和認知功能及語言和視覺識別記憶功能正常的患者也有發(fā)現。Richard等〔35〕研究發(fā)現，HD患者存在氣味察覺和氣味鑒別方面的下降，不過功能障礙的下降并沒有AD、PD或PDC患者嚴重，并且患者嗅覺功能的障礙與該病的臨床癥狀表現幾乎同時發(fā)生。因此，嗅覺的功能異常并不是HD疾病的典型早期表現。但是Hamilton等〔36〕研究結果顯示嗅覺檢測在HD患者和正常對照者之間存在相當高的敏感性和特異性，可以作為HD早期的一項敏感檢測。另外Pirogovsky等〔37〕研究也表明嗅覺記憶檢測對于HD臨床癥狀出現之前階段的敏感性極高。嗅覺測試結果表現出的差異性有待于對HD嗅覺系統(tǒng)的神經病理改變繼續(xù)研究。

3.3嗅覺障礙與DS DS的病理和臨床改變相似于AD在成人階段的發(fā)病，當成年DS患者和其他智力遲鈍的對照組比較時糾正的UPSIT得分更低。青春期DS患者得分正常，提示與AD病理一致地發(fā)生嗅覺損害，雖然有爭議，因為嗅覺減退的嚴重性和較長的DS病程比較意味著嗅覺損失是早期特征〔38〕。Wetter等〔39〕對DS患者和相對應的一組正常者進行了嗅覺事件相關電位的檢測，結果顯示DS患者的OERP P2潛伏期明顯長于正常對照組，提示DS患者存在嗅覺減退。Murphy等〔40〕對23例DS患者和23例正常對照者的研究結果顯示嗅覺缺失可以作為老年DS 患者腦部惡化和進展的敏感和早期指標。

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