高會(huì)遠(yuǎn) 范思佳 宋義祥 李艷艷 陳麗娟

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

近年來心肌能量代謝性藥物通過聯(lián)合常規(guī)改善血流藥物(硝酸酯類、β-受體阻滯劑、強(qiáng)心苷等)治療心肌缺血備受關(guān)注，這類藥物通過轉(zhuǎn)換心肌能量代謝方式，減少產(chǎn)生單位能量的耗氧量，在不影響機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)上，明顯改善患者心肌缺血及心功能，達(dá)到抗心絞痛的作用〔1〕。因此該類藥物可作為輔助治療缺血性心臟病的選擇。

1 心肌缺血時(shí)能量代謝改變

隨著心肌能量代謝研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)缺血狀態(tài)下心肌能量代謝的改變，主要表現(xiàn)為心肌能量代謝途徑和心肌利用底物種類及數(shù)量的改變。一方面為游離脂肪酸(FFA)途徑的增強(qiáng)，使CPT-1 活性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)FFA濃度的增加，而高FFA濃度可以抑制心肌收縮、 抑制糖酵解及脂肪酸氧化中間產(chǎn)物的蓄積，造成膜損傷和心律失常，同時(shí)游離脂肪酸氧化供能的高耗氧方式，在某種程度上也加劇了心肌缺氧。另一方面則表現(xiàn)為糖無氧酵解的增加，造成細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，同時(shí)H+泵出細(xì)胞外，Ca2+泵入，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，Ca2+超載和細(xì)胞內(nèi)乳酸及H+堆積都會(huì)加劇心肌損傷。盡管葡萄糖代謝供能相對(duì)增加，但仍以脂肪酸氧化供能為主〔2〕。因此，心肌缺血是一種代謝性疾病，優(yōu)化心肌能量代謝是抗缺血治療的重點(diǎn)之一。

2 藥物對(duì)能量代謝的優(yōu)化與調(diào)節(jié)

優(yōu)化心肌能量代謝的目的是通過抑制脂肪酸的攝取和(或)氧化，增加葡萄糖的氧化代謝，從而推遲或避免心肌細(xì)胞損傷，維持心肌細(xì)胞穩(wěn)定，改善心肌缺血及心功能〔3〕。而代謝性藥物可突破傳統(tǒng)抗缺血藥物，在不改變血流動(dòng)力學(xué)的的基礎(chǔ)上，使心肌代謝方式向以葡萄糖為主轉(zhuǎn)換，這樣不僅可以降低氧耗，而且能預(yù)防細(xì)胞內(nèi)乳酸和H+的堆積，并限制由于細(xì)胞內(nèi)PH下降而造成的“能量浪費(fèi)效應(yīng)”。

3 改善心肌能量代謝藥物

3.1極化液(GIK) 靜脈輸注極化液可以通過改變血液中底物濃度，一方面刺激糖酵解，持續(xù)有效的清除乳酸，改善心肌活動(dòng)的環(huán)境，減輕心肌超微結(jié)構(gòu)的損害；另一方面胰島素可刺激心肌攝取葡萄糖，增加糖原的合成，從而為心肌儲(chǔ)備提供更多ATP。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也已證實(shí)極化液對(duì)心肌的保護(hù)作用，可以顯著改善心肌組織的酸中毒，減少心肌細(xì)胞的壞死及提高室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)〔4〕。

3.2脂肪分解抑制劑 煙酸是水溶性維生素，又稱尼克酸，可抑制脂肪組織內(nèi)的甘油二酯酶活性，抑制脂肪組織的動(dòng)員，降低血漿中游離脂肪酸的含量，改善心肌代謝。Tmeblood等〔5〕發(fā)現(xiàn)煙酸能使乳酸與丙酮酸的比率下降2倍多，同時(shí)減少肌酸激酶的釋放，并明顯提高缺血心肌功能的恢復(fù)及相應(yīng)高能磷酸鹽的貯備，但缺少大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；同時(shí)由于煙酸副作用較大(如臨床易激動(dòng)、皮膚潮紅、瘙癢和胃腸反應(yīng)，甚至肝臟衰竭)，限制了其臨床應(yīng)用。

3.3肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)-I抑制劑 CPT-I是脂肪酸進(jìn)入線粒體β氧化的關(guān)鍵酶，因此CPT-I抑制劑可抑制FFA的攝取，減少心肌脂肪酸的β氧化，降低脂肪酸對(duì)PDH的抑制，從而增加乳酸及葡萄糖氧化，達(dá)到改善心肌缺血和心功能的作用。

3.3.1馬來酸哌克西林(Perhexiline) Perhexiline在上世紀(jì)70年代主要作為一種鈣離子拮抗劑來治療心絞痛，但在治療過程中其無明顯鈣通道拮抗作用，研究〔6〕發(fā)現(xiàn)Perhexiline一方面可以通過抑制CPT-Ⅰ使心肌供能方式由利用脂肪酸向碳水化合物轉(zhuǎn)換，另一方面可以增加一氧化氮抗血小板聚集作用的敏感性。因此可用于改善患者心肌缺血引起的心絞痛癥狀。Abozguia等〔7〕在46例有癥狀的非梗阻性肥厚型心肌病患者中隨機(jī)給予哌克西林或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)哌克西林(100 mg/d)能夠顯著提高心肌PCr/ATP比值，增加運(yùn)動(dòng)峰耗氧量，改善患者的舒張功能和NYHA心功能分級(jí)。但該藥具有肝毒性，并可致周圍神經(jīng)病變，臨床價(jià)值有限。

3.3.2乙莫克舍(Etomoxir) Etomoxir是目前已知最強(qiáng)的 CPT-I抑制劑，現(xiàn)已證實(shí)該藥對(duì)心肌缺血再灌注模型有效，且未致左室肥厚(LVH)的左室重量指數(shù)(LVM)進(jìn)一步增加〔8〕，但目前主要用于實(shí)驗(yàn)中，且評(píng)價(jià)其作用的臨床實(shí)驗(yàn)僅有一個(gè)：對(duì)15個(gè)NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的心衰患者進(jìn)行非對(duì)照研究，每天給予Etomoxir 80 mg〔9〕，3個(gè)月治療后，患者心功能明顯改善。但其臨床安全性及抗缺血機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

3.3.3左旋肉毒堿(L-carnitine) L-carnitine作為肉堿的活性形式，可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蓄積的長(zhǎng)鏈脂酰-輔酶A進(jìn)入線粒體，解除對(duì)腺苷轉(zhuǎn)位酶的抑制，提高細(xì)胞色素C還原酶和氧化酶活性，促進(jìn)ATP的產(chǎn)生并增加心肌細(xì)胞內(nèi)ATP水平；同時(shí)心肌缺血缺氧狀態(tài)下，游離卡尼汀因大量消耗降低，因此補(bǔ)充外源性的左卡尼汀，可以改善缺血缺氧區(qū)心肌代謝。同時(shí)左卡尼汀可以降低氧自由基水平、減輕鈣超載、對(duì)抗細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)線粒體功能、調(diào)整能量代謝；在緩解氧化應(yīng)激、減少脂質(zhì)過氧化中均具有明顯的保護(hù)作用〔10〕；并且能抑制心肌組織中TGF-B1的生成，實(shí)現(xiàn)對(duì)心室重構(gòu)的抑制〔11〕。Iliceto等〔12〕對(duì)24 h內(nèi)239例心?；颊邞?yīng)用左卡尼汀或?qū)φ談┏掷m(xù)1個(gè)月，12個(gè)月時(shí)應(yīng)用左卡尼汀組患者左室舒張末期和收縮末期壓力明顯降低，且心衰死亡率較安慰劑組低。

3.4脂肪酸β氧化抑制劑

3.4.1曲美他嗪(TMZ)TMZ作為一種哌嗪類衍生物，可直接刺激葡萄糖氧化，抑制脂肪酸β氧化，其次可激活乳酸脫氫酶(PDH)，減輕H+和乳酸的產(chǎn)生及堆積，同時(shí)可以減輕心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，通過糾正體內(nèi)離子平衡，減少ATP水解，顯著提高心臟效率〔13〕。有研究〔9〕證實(shí)TMZ在心絞痛治療過程中可以延緩ST段壓低1 mm所需的時(shí)間，減少硝酸酯類藥物的用量。同時(shí)Dzhindzholiia等〔14〕進(jìn)一步研究顯示：MI后射血分?jǐn)?shù)低(LVEF<45%)的患者加用TMZ治療12個(gè)月后，左室收縮和舒張功能有顯著改善。TMZ同時(shí)可以減少心律失常的發(fā)生率，預(yù)防猝死而可能改善預(yù)后。Vaillant等〔15〕的動(dòng)物研究顯示：室顫閾值在缺血情況下TMZ組(4 mA)比安慰劑組(1.4 mA)更高，并且TMZ組與安慰劑組對(duì)比明顯降低缺血導(dǎo)致的T波幅度升高。

3.4.2雷諾拉嗪 雷諾拉嗪是一個(gè)局部脂肪酸氧化的抑制劑，類似TMZ的哌嗪類復(fù)合物。有研究〔16〕表明雷諾拉嗪在老鼠心血管系統(tǒng)中有弱β1和β2腎上腺受體拮抗劑作用。同時(shí)通過減少脂質(zhì)氧化降低活性氧濃度可能是雷諾拉嗪另一個(gè)可能的機(jī)制〔13〕。雷諾拉嗪可以降低ST抬高的幅度、心肌梗死的面積，增強(qiáng)心肌梗死周圍心肌的舒張功能〔17〕，表明該藥有可能應(yīng)用于急性心梗合并心衰的治療。雷諾拉嗪同樣有抗心律失常作用，研究證明可降低老鼠冠脈缺血再灌注VT事件的發(fā)生和逆轉(zhuǎn)VF所需時(shí)間〔18〕。

3.5二氯乙酸(DCA) DCA是一種PDH的激活劑，其一方面可以通過直接抑制PDH激酶，增加PDH的合成，刺激葡萄糖氧化，另一方面可以減少線粒體對(duì)脂肪酸的攝取，減少脂肪酸的氧化〔19〕。目前DAC臨床試驗(yàn)很少，但小型臨床試驗(yàn)證實(shí)：DAC可以增加左室心搏量和LVEF。當(dāng)心衰患者應(yīng)用DCA通過激活PDH，顯著提高葡萄糖代謝時(shí)，左室功能可以得到快速改善〔20〕。

3.6核糖 短暫心肌缺血可使ATP脫磷酸障礙，AMP及ADP水平升高；隨著缺血時(shí)間的延長(zhǎng)，AMP、ADP分解成腺苷、肌苷、次黃嘌呤，心肌再灌注時(shí)它們會(huì)擴(kuò)散到細(xì)胞外，被轉(zhuǎn)運(yùn)走，一旦它們從心肌細(xì)胞中丟失將不能再參與嘌呤的補(bǔ)救合成途徑，并限制ATP的合成量。因此補(bǔ)充外源性的核糖，可增加腺嘌呤核苷酸的量。有研究〔21〕表明：補(bǔ)充外源性核糖可增加腺嘌呤核苷酸的合成，改善心肌缺血耐量。

3.7磷酸肌酸(CP) CP是多種組織細(xì)胞的直接供能物質(zhì)，是ATP儲(chǔ)存的一種轉(zhuǎn)運(yùn)形式，缺血狀態(tài)下，CP可以穿透細(xì)胞膜直接為缺血組織供能，增強(qiáng)心肌功能。Scheuermann-Freestone等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，心肌內(nèi)CP/ATP比值與心臟的舒張功能呈正相關(guān)，心肌內(nèi)高能磷酸化合物的減少，可導(dǎo)致心臟的舒張功能障礙。靜脈用 CP能短時(shí)間內(nèi)迅速進(jìn)入細(xì)胞膜，達(dá)到起效濃度，提高心肌高能磷酸化合物的水平和能量?jī)?chǔ)備，能進(jìn)入細(xì)胞并參與高能磷酸鹽水平的維持，且抑制肌纖維膜的核苷酸酶，防止細(xì)胞內(nèi)能量載體流失，維持基礎(chǔ)代謝水平，抑制溶血脂酶的積聚，穩(wěn)定心肌細(xì)胞磷脂膜抵抗氧自由基的損害，保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心肌的舒縮功能〔23〕。

3.81，6-二磷酸果糖(FDP) FDP是機(jī)體糖代謝重要的中間產(chǎn)物，其可促進(jìn)磷酸果糖激酶(PFK)和丙酮酸激酶的活性而產(chǎn)生ATP，同時(shí)增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，促進(jìn)K+內(nèi)流，改善心肌收縮和舒張功能，從而達(dá)到心肌代謝支持作用〔24〕。Riedel等〔25〕發(fā)現(xiàn)，在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中使用FDP的患者，在再灌注后2、4、6 h的血清心肌酶譜明顯降低，術(shù)后心肌梗死發(fā)生率更低，心功能恢復(fù)更好，且再灌注后2、6、24 h左心室排血指數(shù)和12、16 h心排血指數(shù)明顯高于對(duì)照組.

4 總 結(jié)

優(yōu)化心肌能量代謝是可通過減少脂肪酸利用，促進(jìn)缺血心肌對(duì)葡萄糖的利用來提高細(xì)胞的產(chǎn)能效率，減緩心肌壞死，保護(hù)冬眠心肌，促進(jìn)心功能的恢復(fù)。同時(shí)國內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)證實(shí)心肌能量代謝藥物在缺血性心臟疾病的治療過程中十分有益。心肌缺血治療是一個(gè)持久性挑戰(zhàn)，優(yōu)化心肌能量代謝可以明顯提高心肌細(xì)胞工作的效率，是一種新的有前途的治療方法，隨著研究的深人和發(fā)展，優(yōu)化能量代謝聯(lián)合心肌血運(yùn)重建將成為治療缺血性心臟病強(qiáng)有力的手段。

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