江榮科

（大慶龍南醫(yī)院（齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第五附屬醫(yī)院），黑龍江 大慶 163000）

慢性粒細(xì)胞白血病的診治進(jìn)展

江榮科

（大慶龍南醫(yī)院（齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第五附屬醫(yī)院），黑龍江 大慶 163000）

慢性粒細(xì)胞白血病是造血干細(xì)胞惡性克隆性增生疾病，本文主要討論了該病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，以及慢性期、加速期、急變期的治療方案以及造血干細(xì)胞移植的各種情況。

慢性粒細(xì)胞白血??；慢性期；加速期；急變期

慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是由于多功能造血干細(xì)胞出現(xiàn)惡性增殖而形成的，約為白血病患者的五分之一，按病程可以劃分為三個(gè)階段：慢性期、加速期以及急變期。慢性期的特征是外周血白細(xì)胞總數(shù)出現(xiàn)增多，骨髓以及外周血的粒系細(xì)胞增多，包括幼稚細(xì)胞和成熟細(xì)胞，以中和晚幼粒最為明顯，患者多出現(xiàn)脾腫大等癥狀，慢性期經(jīng)過(guò)3～5年后會(huì)進(jìn)入加速期，這個(gè)階段持續(xù)時(shí)間為4～6個(gè)月，病情出現(xiàn)惡化，原始細(xì)胞和不成熟細(xì)胞的比例會(huì)增高。急變期的患者會(huì)出現(xiàn)類似于急性白血病的情況，大量的不成熟細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)在骨髓以及外周血中。對(duì)于該病癥的診治，臨床上多根據(jù)病情的發(fā)展期來(lái)選定合理的治療方案。

1 慢性粒細(xì)胞白血病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

相關(guān)研究顯示，CML患者中，約有95%會(huì)伴隨著特異性細(xì)胞遺傳學(xué)改變，染色體出現(xiàn)交互易位（9號(hào)和22號(hào)）t（9；22）（q34；q11）而產(chǎn)生了Ph染色體，出現(xiàn)BCR-ABL融合基因，形成BCR-ABL融合蛋白。通過(guò)BCR-ABL可以激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（包括RAS、MAPK、PI-3K/Akt、STAT5等）以及對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，達(dá)到促進(jìn)造血細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及增殖的目的。綜合分析各類資料可以證實(shí)BCR-ABL是CML發(fā)病的分子基礎(chǔ)，其方式是通過(guò)介導(dǎo)粒系細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CML的急變式BCR-ABL和其他遺傳學(xué)異常共同作用所致。

2 CML慢性期的治療

CML慢性期的治療可以分為化療、干擾素治療和依馬替尼治療三種。

CML采取的化療常用藥物為白消安和羥基脲。白消安作為CML的化療藥物使用較為普遍，其主要是通過(guò)對(duì)髓系造血以及巨核系造血進(jìn)行抑制，使得慢性期血象往正常方向恢復(fù)。白消安有著較大的后效應(yīng)，如果白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于30×109/L，時(shí)需要減量，嚴(yán)重時(shí)需停藥。慢性期患者需要持續(xù)治療，可采取口服2 mg，每周2次，不良反應(yīng)為骨髓抑制，會(huì)出現(xiàn)粒細(xì)胞確實(shí)或血小板減少，嚴(yán)重情況會(huì)危機(jī)生命。羥基脲可以抑制核糖核苷酸還原酶，干擾DNA合成，是一種細(xì)胞周期性特異性抗腫瘤藥物。羥基脲在降低白細(xì)胞作用上速度較快，不容易產(chǎn)生骨髓抑制，在劑量使用上需要密切檢測(cè)血象變化來(lái)進(jìn)行調(diào)整。

在CML慢性期的治療中，早期選用的標(biāo)準(zhǔn)藥物時(shí)干擾素-α。目前還無(wú)法完全清楚其分子機(jī)制，其治療機(jī)制有可能是抑制白血病細(xì)胞的增殖，還對(duì)非特異性的抗白血病細(xì)胞有著提高免疫反應(yīng)的作用，還有觀點(diǎn)認(rèn)為干擾素-α可促進(jìn)CML來(lái)源造血祖細(xì)胞對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附作用，促進(jìn)CML造血干細(xì)胞能分布到骨髓中。干擾素-α的治療方案中持續(xù)用藥的療效比間歇性用藥好，大劑量的用藥能得到更高的血液學(xué)和遺傳學(xué)緩解率，通過(guò)與其他藥物的結(jié)合治療效果更佳。如添加小劑量的阿糖胞苷的療效比單用干擾素-α療效好。

依馬替尼是人工合成的特異性酪氨酸激酶抑制劑，其作用是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)作用，三磷酸腺苷和BCR-ABL蛋白上的ATP結(jié)合點(diǎn)會(huì)被取代，這就直接使得BCR-ABL蛋白的磷酸化作用中斷，通過(guò)對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制而完成CML的治療。通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)于新確診的CML慢性期患者采用依馬替尼治療相對(duì)于干擾素加小劑量阿糖胞苷會(huì)取得更好的治療效果，在各個(gè)方面都有著體現(xiàn)，如細(xì)胞遺傳學(xué)療效、血液學(xué)和治療的耐受性，也體現(xiàn)在向加速期和急變期轉(zhuǎn)化的可能性。在2001年，經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)上市，其推薦劑量為400 mg/d。如果出現(xiàn)治療的進(jìn)展不明顯、用藥3個(gè)月以后還不能獲得HCR，6個(gè)月用藥后不能獲得MCR，12個(gè)月用藥后不能獲得CCR以及先前所獲得的CHR、MCR出現(xiàn)喪失等五種情況中的一種或多種，可以考慮適當(dāng)增加劑量，提高到600 mg/d甚至800 mg/d。依馬替尼在治療CML慢性期患者上獲得較好的血液學(xué)和細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，但對(duì)于急性期效果相對(duì)較差，慢性期患者服用依馬替尼的復(fù)發(fā)率越為15%，而急性期為100%。依馬替尼對(duì)于不同階段和類型的Ph（+）白血病患者有著不同的治療效率，開(kāi)始階段所有患者均有反應(yīng)，但在用藥幾周或幾個(gè)月后出現(xiàn)不同程度的耐藥。

3 CML加速期以及急變期的治療

對(duì)于CML加速期的患者，治療中使用的羥基脲以及干擾素-α等藥物應(yīng)適當(dāng)提高用量，

第一種方案是采用聯(lián)合治療使用羥基脲和干擾素-α，這種方案的療效還需要試驗(yàn)進(jìn)一步的證實(shí)。第二種方案是在使用干擾素-α?xí)r輔助使用小劑量阿糖胞苷，部分患者可得到部分或完全血液學(xué)緩解。其三，采用依馬替尼治療，有研究資料顯示，采用每日400 mg或600 mg的劑量治療，其效果會(huì)比干擾素-α聯(lián)合化療要好?；颊咛幱贑ML急變期時(shí)，治療方案多采取聯(lián)合化療方案，類似于急性非淋巴細(xì)胞性白血病的治療，但是不能獲得較好的療效，完全緩解率甚至低于20%，且超過(guò)60%的患者會(huì)對(duì)化療產(chǎn)生反應(yīng)，在生存期方面也相對(duì)較短，只有4～6個(gè)月。采用依馬替尼800 mg劑量治療可以使得50%～70%患者能獲得CHR，但其生存期只有大概7～10個(gè)月。

4 造血干細(xì)胞移植治療

造血干細(xì)胞移植的治療可以分為異基因造血干細(xì)胞移植、自體干細(xì)胞移植、供者淋巴細(xì)胞輸注、低于處理強(qiáng)度或非清髓移植[1]。

異基因造血干細(xì)胞移植是尋找與患者相匹配供者（同胞兄弟和無(wú)血緣關(guān)系），移植其骨髓或外周血干細(xì)胞，是目前唯一能治愈CML的手段。在是否進(jìn)行移植治療方面，25a以下不管臨床表現(xiàn)如何都可以進(jìn)行，而對(duì)于25a以上就需要綜合考慮臨床表現(xiàn)以及其他高危因素，如年齡、病程、疾病分期、干細(xì)胞的來(lái)源情況和供者性別等。

自體干細(xì)胞移植只作為一種備選方案，因?yàn)槟芷ヅ涞墓w干細(xì)胞對(duì)于許多CML患者來(lái)說(shuō)都比較困難，在無(wú)關(guān)供體干細(xì)胞進(jìn)行移植后有可能出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)，這種現(xiàn)象在老年患者中更為明顯。進(jìn)行自體干細(xì)胞移植需要解決在體外對(duì)自身骨髓或外周血干細(xì)胞進(jìn)行凈化、收集正?？寺⌒愿杉?xì)胞的問(wèn)題，避免復(fù)發(fā)來(lái)獲得更長(zhǎng)的存活期[2]。

供者淋巴細(xì)胞輸注可在患者實(shí)施異基因干細(xì)胞移植術(shù)后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或植入失敗、非清髓移植后嵌合狀態(tài)、沒(méi)出現(xiàn)任何移植物抗宿主病表現(xiàn)來(lái)防止復(fù)發(fā)和預(yù)防或消除微小殘留病等幾種情況時(shí)進(jìn)行治療。異基因造血干細(xì)胞移植的治療有著比較明顯的毒副作用，不適合于一些高齡、情況惡劣患者，這類患者可以采用低于處理強(qiáng)度移植。

在對(duì)CML患者的治療中，要考慮到各種治療方案的適用性以及特點(diǎn)，結(jié)合患者的自身情況選擇合理的方案。對(duì)于確診的CML慢性期患者應(yīng)首先進(jìn)行HLA配型，如果配型成功就優(yōu)先選擇白血病的骨髓移植，對(duì)于配型不成功的患者可以先采用依馬替尼治療后考慮移植。也可使用較為經(jīng)濟(jì)的干擾素-α治療，如果18個(gè)月后仍達(dá)不到細(xì)胞遺傳學(xué)患者再改為依馬替尼治療。

[1] 姚紅,朱曉蘇,徐康萍,等.RhoB抑制慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2012,31(5):537-542.

[2] 肖佩玉,萬(wàn)正蘭,麥海燕,等.羥基脲聯(lián)合α-干擾素治療慢性粒細(xì)胞白血病125例[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2012,7(26):154-155.

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