楊雪驊等

摘 要 目的：評(píng)估阿法骨化醇、碳酸鈣聯(lián)合或不聯(lián)合阿侖膦酸鈉用于治療糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥的臨床療效。方法：自2009年1月至2012年1月，對(duì)來我院就診的32例糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（口服阿侖膦酸鈉+阿法骨化醇+碳酸鈣）及對(duì)照組（口服阿法骨化醇+碳酸鈣）。兩組共用藥治療1年。在治療前、治療6個(gè)月及1年后，分別測(cè)定兩組患者的骨密度及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，如骨源性堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（BGP）、空腹尿鈣/尿肌酐比值（尿Ca/Cr），并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組在治療6個(gè)月和1年后，腰椎及髖部BMD改變率較對(duì)照組均有明顯提高（P<0.05）。兩組BALP、尿Ca/Cr均有下降，BGP升高，與治療前比較有顯著差異（P<0.05）；與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組BALP下降、BGP升高更為明顯，兩組之間的差別有顯著性（P<0.05）。結(jié)論：糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥患者，給予口服阿侖膦酸鈉+阿法骨化醇和鈣劑能更好地增加骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，其療效優(yōu)于單純口服阿法骨化醇和鈣劑。

關(guān)鍵詞 骨質(zhì)疏松 糖皮質(zhì)激素 阿侖膦酸鈉 阿法骨化醇

中圖分類號(hào)：R977； R969.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）01-0028-04

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）因其強(qiáng)大的抗炎、免疫抑制等作用在臨床廣泛應(yīng)用，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥（glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中最常見的一種類型。相對(duì)于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，GIOP患者具有更高的骨折風(fēng)險(xiǎn)[1]。在治療這類患者原發(fā)疾病的同時(shí)，采取有效措施防治骨質(zhì)疏松癥，增加骨密度，減少骨折的發(fā)生，緩解患者骨痛癥狀，已經(jīng)成為臨床工作的重點(diǎn)。上海中冶醫(yī)院自2009年以來，應(yīng)用口服阿侖膦酸鈉+阿法骨化醇和鈣劑與單純口服阿法骨化醇和鈣劑對(duì)比治療GIOP，探討聯(lián)合治療對(duì)GIOP的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，將自2009年1月至2012年1月在我院就診的患者共32例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組16例，對(duì)照組16例。實(shí)驗(yàn)組男3例，女13例；年齡32～63歲，平均（48.7±14.5）歲。對(duì)照組男4例，女12例；年齡35～61歲，平均（49.2±13.4）歲。其中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者25例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者5例，多發(fā)性肌炎1例，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎1例。本研究中所有病例隨訪1年，無失訪病例，對(duì)測(cè)評(píng)的工作人員采取盲法，隨機(jī)方法采用區(qū)組隨機(jī)化方法。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）患者患有風(fēng)濕性疾病，各類疾病的診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院（ACR）或美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ARA）提出的標(biāo)準(zhǔn)或修訂標(biāo)準(zhǔn)。

2）符合骨質(zhì)疏松的診斷：BMD

3）患者需長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素治療，并且已接受糖皮質(zhì)激素的治療，時(shí)間>3個(gè)月，強(qiáng)的松劑量≥7.5 mg/d，或服用同等效價(jià)劑量的其他激素。

4）自愿加入本研究，簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）合并甲狀腺功能亢進(jìn)、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退者。

2）嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者。

3）在臨床試驗(yàn)期間，服用過其他抗骨質(zhì)疏松藥物者。

4）合并腎結(jié)石、特發(fā)性高血鈣、高尿鈣者。

1.4 治療方法

實(shí)驗(yàn)組：口服阿侖膦酸鈉片70 mg，每周1次，晨起立位空腹服藥，用約200 ml清水送服，服藥后至少30 min內(nèi)不能平臥，并保持空腹?fàn)顟B(tài)；每晚口服阿法骨化醇軟膠囊0.5 ?g、碳酸鈣劑1 000 mg。對(duì)照組：每日口服阿法骨化醇軟膠囊0.5 ?g、碳酸鈣劑1 000 mg。藥物治療療程1年。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察兩組骨密度及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)。骨密度的測(cè)量采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的LUNAR Prodigy雙能X線骨密度儀，分別于治療前、治療6個(gè)月和治療1年時(shí)測(cè)定受檢者腰椎（L1-4）前后位和髖部（股骨頸、大轉(zhuǎn)子、Ward三角）的骨密度。分別于治療前、治療6個(gè)月和治療1年時(shí)測(cè)定受檢者血清骨源性堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（BGP）、空腹尿鈣/尿肌酐比值（尿Ca/Cr）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示。受試者一般情況比較用x2檢驗(yàn)，治療前后療效對(duì)比用配對(duì)t檢驗(yàn)，不同治療方法組間療效比較用兩樣本均數(shù)差別的t檢驗(yàn)。P<0.05為差別有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

兩組患者性別、年齡分布情況見表1。采用x2檢驗(yàn)，P>0.05，兩組患者性別、年齡及研究結(jié)束時(shí)患者應(yīng)用強(qiáng)的松的劑量及時(shí)間均無顯著性差異。

2.2 兩組患者治療前后骨密度的變化

兩組患者骨密度比較見表2。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組腰椎和髖部BMD值治療前比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。實(shí)驗(yàn)組在治療6個(gè)月和1年后，腰椎及髖部BMD改變率較對(duì)照組均有明顯提高，差異顯著（P <0.05）。

2.3 兩組患者治療前后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化

兩組患者治療前后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的比較見表3。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)治療前比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。實(shí)驗(yàn)組治療6個(gè)月和1年后，BALP、尿Ca/Cr均有下降，BGP升高，與治療前比較有顯著差異（P <0.05）；對(duì)照組治療6個(gè)月和1年后，BALP、尿Ca/Cr均有下降，BGP升高，與治療前比較有顯著差異（P <0.05）；兩組間比較：實(shí)驗(yàn)組BALP下降、BGP升高更為明顯，兩組之間的差別有顯著性（P <0.05）。

3 討論

GCs在風(fēng)濕性疾病中廣泛應(yīng)用，相當(dāng)數(shù)量的患者需長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用，從而帶來一系列激素的不良反應(yīng)，在GCs常見的不良反應(yīng)中，骨質(zhì)疏松癥居第一位。早在1999年，第一屆國(guó)際骨質(zhì)疏松會(huì)議指出，GIOP在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松中占據(jù)第一位[3]，有資料[4]顯示，GIOP僅次于絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松，是20～45歲人群中骨質(zhì)疏松最常見的原因。在大劑量激素使用人群中發(fā)現(xiàn)，50%以上患者存在明顯骨質(zhì)疏松，尤其是腰椎及股骨骨密度的下降，與激素使用密切相關(guān)，髖骨、脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)分別增加7倍、17倍；小劑量使用激素，患者骨密度也會(huì)明顯下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增高[5-6]。有臨床研究顯示，在GCs使用的起始階段，椎骨等松質(zhì)骨的骨量丟失即迅速開始，并且主要發(fā)生在最初運(yùn)用激素治療的6個(gè)月里。因此，使用GCs的患者進(jìn)行有效的預(yù)防和早期藥物干預(yù)顯得尤為重要。

GIOP的病理生理機(jī)制復(fù)雜，目前研究主要認(rèn)為，GCs對(duì)骨的主要作用是抑制骨母細(xì)胞功能，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致骨形成減少；也可以直接促進(jìn)甲狀旁腺激素（PTH）的分泌而刺激破骨細(xì)胞，增加骨吸收；由激素所致的腸道鈣吸收的降低及腎臟鈣排泄的增加，導(dǎo)致負(fù)鈣平衡，這兩種因素可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

第三代雙膦酸鹽類藥物如阿侖膦酸鈉是目前效果較顯著的抗骨吸收藥物[7-8]，阿侖膦酸鈉是在羥乙磷酸二鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)中用含氮分子替代側(cè)鏈上的羥基，提高雙膦酸鹽類藥物抑制骨吸收的能力與特異性，有薈萃分析[9]顯示，雙膦酸鹽是治療GIOP最有效的一類藥物。目前，包括美國(guó)、英國(guó)、中國(guó)等國(guó)家在內(nèi)的治療指南中均已將雙膦酸鹽列為預(yù)防與治療GIOP的一線用藥[10]。而維生素D 一方面能促進(jìn)腸道對(duì)鈣、磷的主動(dòng)吸收和利用，并能與甲狀旁腺協(xié)同作用，使未成熟的破骨細(xì)胞前體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓钠乒羌?xì)胞，促進(jìn)骨質(zhì)吸收，使骨鹽溶解，鈣、磷轉(zhuǎn)運(yùn)到血內(nèi)以提高血鈣和血磷的濃度；另一方面，可刺激成骨細(xì)胞促進(jìn)骨樣組織成熟和骨鹽沉著，加速骨質(zhì)的新陳代謝，促進(jìn)骨骼的鈣化和新骨的形成，顯著提高BMD[11]。同時(shí)， 補(bǔ)充維生素D類似物可改善骨痛， 改善骨組織學(xué)特征，抑制甲狀旁腺激素分泌，其中骨化三醇和阿法骨化醇作用最強(qiáng)[9]。就GIOP而言，由激素所致的腸道鈣吸收降低及腎臟鈣排泄增加非常突出，而腸道鈣的吸收有兩種方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和維生素D介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因此補(bǔ)充鈣劑和維生素D對(duì)于GIOP的防治意義更大。

多項(xiàng)研究顯示，阿侖膦酸鈉和活性維生素D聯(lián)合應(yīng)用能有效治療骨質(zhì)疏松癥，減少骨折，其不僅能維持BMD，而且能有效降低骨轉(zhuǎn)換。AAC-Trial的研究觀察了阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇和單用阿侖膦酸鈉或單用阿法骨化醇治療骨質(zhì)疏松癥效果的比較，其中聯(lián)合用藥組顯著提高了腰椎及全髖部的骨密度[12]。Gaál等[13]研究證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用阿侖膦酸鈉及阿法骨化醇1年后，能顯著增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，改善骨轉(zhuǎn)換。Trabulus等[14]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用阿侖膦酸鈉及阿法骨化醇能有效增加BMD，升高T值，降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)。最近的一些阿侖膦酸鈉和活性維生素D的聯(lián)合用藥研究也得到了類似的結(jié)論[15]。

本研究所有患者隨訪6個(gè)月及1年后，在骨密度方面，實(shí)驗(yàn)組在治療6個(gè)月和1年后，腰椎及髖部BMD改變率較對(duì)照組均有明顯提高，差異顯著（P <0.05）。在骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)方面，兩組在治療前后，BALP、尿Ca/Cr均有不同程度的下降，BGP有不同程度升高，但實(shí)驗(yàn)組BALP下降、BGP升高更為明顯，兩組之間的差別有顯著性（P <0.05）。提示GIOP患者給予口服阿侖膦酸鈉+阿法骨化醇+鈣劑，療效優(yōu)于單純口服阿法骨化醇+鈣劑。

綜上所述，阿侖膦酸鈉與維生素D3及鈣劑聯(lián)合應(yīng)用可明顯增高GIOP患者的骨密度，并且能降低骨轉(zhuǎn)換。在GIOP的治療中，聯(lián)合應(yīng)用阿侖膦酸鈉和阿法骨化醇能更好地增加骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換，緩解骨痛，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿日期：2013-04-17）

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