趙雪春 黃海波(廣西腦科醫(yī)院婦產科，柳州 545005)

近年來，隨著對卵巢癌病因認識的加深和免疫技術的發(fā)展，人們對于卵巢癌的發(fā)病過程有了更深刻的了解。許多研究表明，卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展與機體的免疫功能失調密切相關，卵巢癌的免疫機制研究日益受到重視?，F(xiàn)將近年來對卵巢癌免疫學病因的新認識綜述如下。

1 卵巢癌與細胞免疫

免疫細胞可以說是人體的健康衛(wèi)士，對外來不好的物質或自身產生的變異或死亡的細胞有吞噬作用，始終站在體內抗癌的一線上。當機體免疫力下降，免疫細胞減少不足以吞噬癌細胞，使得癌細胞有機會不斷繁殖生長和轉移。

1.1 固有免疫細胞 主要包括中性粒細胞、單核吞噬細胞、樹突狀細胞、NK-T細胞、NK細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞等。固有免疫細胞主要是發(fā)揮非特異性抗感染效應，是機體在長期進化中形成的防御細胞，能對侵入的病原體迅速產生免疫應答，能清除體內損傷、衰老或畸變的細胞［1］。

1.2 巨噬細胞 巨噬細胞是一類重要的免疫細胞，廣泛參與免疫應答、免疫效應與免疫調節(jié)。腫瘤相關巨噬細胞(TAM)的浸潤與腫瘤的預后不良明顯相關。在腫瘤組織中，TAM浸潤密度越高，調節(jié)性T細胞(Treg)越呈升高趨勢，這類以CD25為標記的Treg細胞主要司職免疫抑制作用，可抑制CD4和CD8反應性T細胞的活化及增殖，CD25調節(jié)性淋巴細胞增多;并通過分泌免疫抑制性細胞因子(IL-10、IL-4、TGF-β 等)進一步降低免疫效能［2，3］。

1.3 T細胞 T細胞主要功能是介導細胞免疫 根據(jù)功能分為幾個不同亞群，如輔助性T細胞、殺傷性T細胞和調節(jié)性T細胞。T細胞的活化需要雙信號的刺激，第一信號來自T細胞受體(TCR)與抗原肽-MHC復合物相互作用;第二信號來自抗原提呈細胞(APC)上的B7家族分子與其在T細胞上的配體CD28家族分子相結合產生的協(xié)同刺激信號。只有雙信號共同刺激才能有效地激活T細胞發(fā)揮相應的免疫功能。若缺乏第二信號的輔助功能，T細胞將處于克隆無能或無應答狀態(tài)，無法有效地殺傷腫瘤細胞，使腫瘤細胞得以發(fā)生發(fā)展及浸潤轉移［4］。激活的CD4+T細胞分泌兩類截然不同、具有拮抗性質的細胞因子，一是促炎特性的細胞因子輔助性T細胞質(Th1型)，包括干擾素(IFN-γ)和白細胞介素(IL-2)。二是抗炎特性的細胞因子(Th2型)，如IL-4和IL-10。卵巢癌T細胞免疫功能處于持續(xù)抑制狀態(tài)，并呈現(xiàn)偏向Th2型免疫反應的分化，使機體對病原體的易感性明顯增加，進一步促進了卵巢癌的發(fā)展。

1.4 自然殺傷細胞(NK細胞) NK細胞作為一類無須致敏而具有細胞毒性的淋巴細胞，在機體的抗腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要的免疫監(jiān)視作用。卵巢癌患者外周血NK細胞活性顯著降低，致腫瘤細胞廣泛播散，與病變嚴重程度呈顯著負相關。

1.5 B7-H4 B7-H4對T細胞增殖的抑制作用可能是通過減少其IL-2分泌來實現(xiàn)，而負性調節(jié)T細胞的活化。機體抗腫瘤免疫的主力是細胞免疫，其中以CD4+T細胞介導的細胞免疫反應為主要方式。卵巢癌的腫瘤相關T細胞促使巨噬細胞分泌IL-6和IL-10。通過自分泌和(或)旁分泌的形式刺激抗原提呈細胞B7-H4表達，同時T細胞數(shù)目和腫瘤相關巨噬細胞B7-H4的強度與患者預后呈負相關［4］。

1.6 B淋巴細胞 主要功能是產生抗體介導體液免疫應答和提呈可溶性抗原。IL-6誘導B細胞增殖、分化，產生抗體。

1.7 紅細胞 紅細胞具有許多免疫活性物質，在抗腫瘤、抗疾病中有著重要的作用。紅細胞膜上具有免疫黏附活性的C受體(CR1)，是紅細胞最重要的免疫物質。卵巢癌患者的紅細胞免疫黏附能力低下，攜帶免疫復合物至網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)吞噬銷毀的能力下降［5］。

1.8 內皮細胞 內皮細胞是一類在炎癥時高表達的黏附細胞，能與血液中單核細胞及巨噬細胞表面黏附分子相互作用，介導白細胞穿過血管壁，引發(fā)炎癥效應。而腫瘤細胞局部的缺氧及炎性狀態(tài)都能吸引內皮細胞定向募集于腫瘤細胞的表面，通過自身以及巨噬細胞信號傳導等途徑，其表面受體與VEGF結合表達，共同作用于腫瘤細胞，促血管新生及原有血管修復重建，使得腫瘤惡性進展程度加劇。

1.9 免疫無反應性 無反應性是一種對抗原的無反應狀態(tài)，即T淋巴細胞對特異性抗原不能產生增殖反應或分泌細胞因子。T淋巴細胞出現(xiàn)無反應可能的機制是，免疫應激引起內源性糖皮質激素的釋放，造成大量淋巴細胞和胃腸道上皮細胞的凋亡，從而觸發(fā)T細胞無反應性或抗炎細胞因子產生，損害機體對抗原的反應。

1.10 免疫細胞的凋亡 有資料證實，卵巢癌可造成嚴重的、進行性和凋亡介導的免疫細胞丟失。盡管CD8+T細胞、自然殺傷細胞或巨噬細胞沒有損失，但卵巢癌能顯著降低B細胞、CD4+T細胞和濾泡樣樹突狀細胞的水平［2］。淋巴細胞和樹突狀細胞(DC)的缺失尤為重要，B細胞、CD4+T細胞和DC的缺失能減少抗體的產生、下調巨噬細胞激活和抗原提呈能力。凋亡T淋巴細胞與外周血單核細胞相作用時，單核細胞產生抗炎細胞因子水平顯著增加而促炎細胞因子的生成明顯減少，提示凋亡的淋巴細胞影響了機體促炎和抗炎反應平衡，嚴重損害了機體免疫系統(tǒng)對病原體的反應能力。

1.11 免疫細胞功能的改變 DC是最重要的抗原提呈細胞，在連接宿主對微生物的固有性和適應性免疫反應中發(fā)揮關鍵作用。卵巢癌時，循環(huán)中單核細胞和DC發(fā)生持續(xù)性功能失活，除了外周血DC數(shù)目減少外，抗原提呈細胞的功能性受損也將造成機體防御能力的削弱。卵巢癌癥早期，血中DC的減少程度與疾病嚴重性、病死率上升密切相關。卵巢癌能引起骨髓、脾臟和淋巴結Gr-1+CD11b+細胞大量擴增，并表達IL-10和其他細胞因子。Gr-1+細胞的擴增是通過IFN-γ的抑制作用，使CD8+T細胞耐受，引起卵巢癌時機體免疫反應向Th2功能性分化，從而介導免疫應答低下［5］。

2 卵巢癌與細胞因子

細胞因子:是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細胞所產生的低分子量可溶性蛋白質，為生物信息分子，具有調節(jié)固有免疫和適應性免疫應答，促進造血，以及刺激細胞活化、增殖和分化等功能。

2.1 單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1) 卵巢癌患者腹腔液及異位病灶組織中MCP-L的含量增加，它可通過募集并激活外周血單核細胞進入腹腔，導致腹腔液中巨噬細胞的數(shù)量及活性增加，參與卵巢癌的發(fā)病過程。

2.2 白細胞介素 白細胞介素(IL)在腫瘤細胞的增生及惡性進展過程中起反向抑制的調節(jié)作用，IL在抗腫瘤機制中起的作用還與其本身能誘導一氧化氮(NO)的產生有關。IL-8作為腫瘤細胞自分泌的生長因子誘導自身增殖，促進腫瘤的生長，促使白細胞趨化進入腫瘤組織并引起內皮細胞增殖形成血管，從而加速腫瘤的生長和轉移。IL-8可能通過膠原酶Ⅳ的活性表達黏附分子等途徑促進腫瘤轉移。

2.3 表皮生長因子受體(EGFR)是重要的細胞信號傳導通路蛋白 EGFR及其下游信號通路蛋白可引起細胞核內一系列靶基因的轉錄和翻譯，促進癌細胞生長，增強腫瘤細胞的表型，與腫瘤細胞的增殖、生長和轉移等密切相關。因此，阻斷這一信號通路對腫瘤的治療起重要作用［6］。

2.4 吲哚胺 2，3-二氧酶 吲哚胺 2，3-二氧酶(IDO)抑制TIL細胞和NK細胞對腫瘤組織的滲入作用，提示IDO在體內對卵巢癌的促進作用是通過抑制機體抗腫瘤免疫實現(xiàn)的。IDO在腫瘤細胞和腫瘤引流淋巴結樹突狀細胞中的表達導致腫瘤對機體免疫系統(tǒng)耐受，發(fā)生免疫逃逸［7］。

2.5 免疫球蛋白超家族 癌胚抗原(CEA)存在于胚胎、胃腸黏膜上皮與一些惡性組織的細胞表面。甲胎蛋白(AFP)不僅是原發(fā)性肝癌的較為敏感的腫瘤標志物，而且對生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤也有一定的診斷價值。糖類抗原CA125是一種卵巢相關抗原，CA125的升高水平與卵巢癌的惡性程度有明顯的相關性，對卵巢癌的診斷具有重要的作用［8］。

2.6 附睪上皮分泌蛋白4 附睪上皮分泌蛋白4(HE4)在卵巢惡性腫瘤中表達上調，在癌組織中HE4的mRNA表達亦很高，并且在卵巢癌的早期組織中表達有上升的趨勢。HE4是卵巢癌的相關基因，可以作為一種有效的卵巢腫瘤標志物，HE4基因的啟動子對卵巢癌的靶向性基因治療起主要的作用。

2.7 發(fā)育及DNA損傷反應調節(jié)基因1(REDD1)REDD1可能通過影響mTOR活動從而涉及缺氧依賴的腫瘤抑制途徑。REED1通過促進增殖，上調抗凋亡蛋白Bcl-2和Bc1-xL等的表達，抑制細胞的凋亡活性，從而涉及卵巢癌的發(fā)生［9］。

2.8 血清鐵蛋白(SF) 卵巢癌患者SF水平較卵巢良性腫瘤和正常患者明顯增高。這是因為腫瘤細胞具有較強的合成SF異構體的能力，當機體發(fā)生惡性腫瘤時，癌細胞迅速作擴增，引起組織細胞壞死，導致網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)細胞增生活躍，誘導SF合成增高，而且SF增高的水平與惡性腫瘤的部位、大小和性質等因素有關，與腫瘤病變進展有關［10］。

2.9 溶血磷脂酸(LPA) LPA可刺激體內外卵巢癌細胞的生長及增殖，尤其是與卵巢惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。LPA能增加卵巢癌細胞的增殖能力;卵巢上皮癌患者血漿LPA水平與腫瘤的進展有相關，與卵巢癌的生長、浸潤和轉移過程相關［11］。

2.10 堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF) 具有促進腫瘤血管生成和細胞增殖，抑制腫瘤細胞凋亡等活性，從而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展［12］，與腫瘤的生物學行為、治療的敏感性等因素密切相關［13］。它能較客觀地反映卵巢腫瘤的惡性程度，并與腫瘤的血管形成密切相關［14］。

2.11 轉化生長因子β(TGF-β) 是一種多功能蛋白質，參與分化、細胞凋亡及免疫調節(jié)多種細胞的生長，TGF-β1是TGF-β的主要存在形式，可與相應受體結合后阻止c-myc基因的轉錄和表達，抑制腫瘤內皮細胞增殖［15］。TGF伴隨腫瘤的發(fā)展，腫瘤細胞自分泌大量TGF因子，這些因子在腫瘤進展、浸潤及轉移等方面起重要作用［16］。

2.12 骨橋蛋白 骨橋蛋白是在骨基質中發(fā)現(xiàn)的分泌型鈣結合磷酸化糖蛋白。骨橋蛋白同卵巢惡性腫瘤的分期、分化、有無轉移及患者生存期等因素密切相關［17］。

2.13 E-cad E-cad是多種腫瘤侵襲及轉移的抑制因素 E-cad基因表達的恢復有助于調節(jié)細胞的黏附能力，抑制癌細胞的種植轉移，對卵巢癌的增殖、轉移起到了重要的抑制作用［18］。E-cad在晚期低分化卵巢癌中的表達明顯低于早期高分化卵巢癌，且E-cad和DNMT1的表達與上皮性卵巢癌的惡性程度有關［19］。

2.14 上皮型鈣黏連蛋白(E-鈣黏連蛋白，E-cadherin) E-cadherin參與了多種腫瘤的發(fā)生［20］，在腫瘤的早期發(fā)生、浸潤和轉移中均起著重要作用，其表達與卵巢癌的浸潤和轉移密切相關。血清可溶性E-鈣黏連蛋白(sEC)高表達與多種惡性腫瘤預后相關［20］。E-cadherin在卵巢癌原發(fā)灶的表達分別和卵巢癌的分化和淋巴結轉移有關，在卵巢癌原發(fā)灶的表達均低于轉移灶［21］。血清sEC的表達濃度與卵巢癌的國際婦產科協(xié)會(FIGO)分期呈正相關，高分期的卵巢癌患者血清sEC的表達濃度顯著升高［22］。

2.15 癌干細胞(CSC)能自我更新、多樣分化、擴增、促進腫瘤生長［23］。卵巢癌CSC細胞表面標記CD44是細胞外基質黏附性分子，CD44在淋巴細胞歸巢、細胞基質黏附、存活、血管生成、細胞增殖分化、死亡和遷移過程中作用重大［24］。

2.16 表皮生長因子 表皮生長因子受體在70%的癌癥患者中過度表達，這可能與許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展及抗藥有關。生長因子受體作用機制是通過激活細胞內的酪氨酸激酶影響細胞的生長和分化。

2.17 腫瘤壞死因子(TNF) TNF促進T細胞主要組織相容性復合物Ⅰ類抗原(MHCⅠ)的表達，而腫瘤細胞中常有MHCⅠ的缺乏，使腫瘤細胞內抗原無法提呈，導致CD8細胞毒性T淋巴細胞(CTL)無法識別，殺傷腫瘤細胞。TNF的放大信號作用恰恰能彌補抗原表達的缺失，增強CD8細胞對腫瘤殺傷的能力。TNF可引起卵巢表面上皮細胞生長，降低卵巢癌細胞生長，可使約40%的腫瘤MHCⅠ、腫瘤抗原提呈蛋白表達增強。TNF在卵巢癌病人的發(fā)病機理和病理損傷過程中起了舉足輕重的作用，是患者的腫瘤導致的炎癥反應激活巨噬細胞的結果［25］。

2.18 血管內皮生長因子(VEGF) VEGF參與了卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展過程，與卵巢癌的診斷、治療和預后密切相關。VEGF在卵巢癌中的功能主要是促進血管內皮細胞的增殖，促進內皮細胞的變形、移動，使其進入膠原，形成新生血管;使微靜脈、小靜脈的通透性增加，有利于蛋白質大分子外滲，形成纖維蛋白原，支持內皮細胞的生長。此外，VEGF還能促進內皮細胞的移動，有利于血管形成，有利于腫瘤細胞的脫落，促進卵巢癌的腹腔轉移。VEGF能有效控制血管生成因子對淋巴管的刺激增生作用，降低淋巴管的生成速度，改善卵巢癌的預后［25］。

2.19 Fas(c/Apo-1) Fas(c/Apo-1)是腫瘤壞死因子(TNF)-神經生長因子(NGF)受體超家族成員，在調控細胞凋亡方面起重要作用。膜型Fas(mFas)接受凋亡信號，是啟動細胞凋亡的開關，誘發(fā)腫瘤細胞的凋亡;無跨膜部分可中和細胞外周的FasL，抑制腫瘤細胞發(fā)生凋亡，從而使癌細胞獲得免疫逃避能力，促使其不斷生長。可溶型Fas(sFas)基因在各類卵巢腫瘤組織中均有高頻表達，并且具有可以分泌到體液中的特點，故sFas可作為卵巢腫瘤檢測和預后監(jiān)測的一個候選基因［26］。

2.20 間皮素 間皮素在正常組織中幾乎不表達，但是當機體發(fā)生癌變時，其含量會大大增加，在惡性間皮瘤、卵巢癌和胰腺癌等惡性腫瘤中呈高表達，故間皮素具有監(jiān)測某些腫瘤的作用。

2.21 腫瘤特異性生長因子 腫瘤特異性生長因子在腫瘤形成的早期就會表現(xiàn)出高濃度。能有助于早期診斷卵巢癌，早期評估病情嚴重程度，監(jiān)測病情進展情況和預測遠期療效等，是診斷卵巢癌的重要檢測指標。

2.22 卵泡抑素(FS) FS與激活素共同存在、共同表達構成一個維持卵巢正常生長的平衡系統(tǒng)，調控卵巢排卵和卵巢損傷上皮的修復與細胞增殖，其中一項的過度表達或另一項的減少引起的激活素-FS系統(tǒng)的失衡，伴隨卵巢生理過程的失調和腫瘤的發(fā)生［27-29］。

3 卵巢癌與腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是一個由腫瘤細胞、基質細胞、細胞因子、免疫細胞等共同構成的腫瘤局部的病理環(huán)境，具有組織缺氧、酸中毒、間質高壓等特點。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉移、預后都與腫瘤細胞的內外環(huán)境因素有著密切關聯(lián)。由于腫瘤細胞周圍存在局部缺氧環(huán)境，因此腫瘤細胞需要通過基因表達的改變，如上調缺氧誘導因子(HIF)激活細胞增殖，促進血管新生和下調細胞凋亡水平適應整個腫瘤微環(huán)境的變化，使其在缺氧條件下能繼續(xù)存活甚至進行增殖［30］。

總之，免疫機制在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展各環(huán)節(jié)起著重要的作用。卵巢癌出現(xiàn)一系列的免疫功能紊亂，包括免疫監(jiān)視、抗原提呈細胞和T淋巴細胞的廣泛性功能失調、各種免疫活性細胞分泌物的增高、免疫細胞凋亡、促炎/抗炎細胞因子平衡破壞、單核細胞失活及巨噬細胞噬菌作用減弱等，造成宿主對微生物及其毒素的反應發(fā)生異常改變，免疫異常對卵巢癌的種植、黏附、增生具有直接或間接作用，從而誘發(fā)卵巢癌的不斷發(fā)展與惡化。

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