徐媛媛

（吉林省遼源市中心醫(yī)院,吉林 遼源 136200）

抗血管新生治療在血液腫瘤治療中的應(yīng)用

徐媛媛

（吉林省遼源市中心醫(yī)院,吉林 遼源 136200）

血液腫瘤是臨床常見的惡性疾病。惡性淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤都是常見的臨床血液腫瘤疾病?？寡苄律委熓墙陙砼d起的一種治療腫瘤的方法，對腫瘤的轉(zhuǎn)移能力和復(fù)發(fā)具有控制、降低作用。本文主要分析腫瘤微環(huán)境，研究抗血管新生治療常用藥物在血液腫瘤臨床治療中的具體應(yīng)用。

血液腫瘤；抗血管新生；治療；應(yīng)用

環(huán)境因素、X線輻射、化學(xué)藥物等都會引發(fā)血液腫瘤[1,2]。血管新生是一種由血管發(fā)芽至生成新血管的生長過程[3,4]。腫瘤生成的血管與正常血管在功能、結(jié)構(gòu)方面都存在較大差異,生成的血管有很多靜動脈短路和分支,呈扭曲狀和擴張狀。血管內(nèi)部細(xì)胞的增殖和遷移都與血管新生有關(guān)。血液腫瘤疾病中實體惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移、生長及預(yù)后都與血管新生有著密切聯(lián)系。

1 腫瘤微環(huán)境及分析

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞所在的內(nèi)部環(huán)境和外部環(huán)境。血液腫瘤患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長都與細(xì)胞所在的內(nèi)部環(huán)境、外部環(huán)境有關(guān)。內(nèi)部環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞的核和胞質(zhì),外部環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞所在組織的代謝、結(jié)構(gòu)和功能等。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、生長和微環(huán)境之間具有相互拮抗、相互依存、相互斗爭和相互促進的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞通過旁分泌和自分泌對自身發(fā)展、生存所需的必要條件進行維持和改變,為腫瘤細(xì)胞的發(fā)展和生長創(chuàng)造條件[5]。局部組織和全身組織又可以通過免疫、代謝、功能、分泌和結(jié)構(gòu)的改變對腫瘤的發(fā)展、生長進行影響、限制。蛋白質(zhì)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)呈多樣性,物質(zhì)傳遞、活性污泥菌膠團決定了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特點,不同的內(nèi)部結(jié)構(gòu)會產(chǎn)生不同的結(jié)果,在細(xì)胞形成過程中各種結(jié)果受到其他相關(guān)因素的影響,形成變異。外在的應(yīng)激心理反應(yīng)、分泌等都對促使腫瘤細(xì)胞分泌,細(xì)胞發(fā)展、生存的必要條件因此發(fā)生改變,共同促進腫瘤的繼續(xù)發(fā)展和生長。

2 治療藥物選擇及應(yīng)用

治療藥物包括外源性和內(nèi)源性。外源性可分為信號通路類抑制藥物、內(nèi)皮細(xì)胞增長繁殖抑制類藥物、血管生長因子形成抑制類藥物、可降解的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶抑制類藥物、干擾受體活性類藥物。內(nèi)源性可分為基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制類藥物、白細(xì)胞介素和干擾素等。以下主要分析信號通路抑制類藥物、人源性血管內(nèi)皮生長因子單抗及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制類藥物在血液腫瘤臨床治療中的具體應(yīng)用。

2.1 信號通路抑制類藥物

受體酪氨酸激酶是一種酶聯(lián)受體,間接或直接的存在于新生血管的信號通路中[6]。該受體主要包括神經(jīng)生長因子受體、表皮生長因子受體、血管內(nèi)皮生長受體、血小板生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體、胰島素樣和胰島素生長因子-1受體、肝細(xì)胞生長因子受體等。對該受體的抑制劑是一種低分子量、合成類藥物。

SU5416是第一種參與臨床試驗的該受體抑制劑,通過對新生血管受體的信號通路進行干預(yù),與干細(xì)胞中的因子受體相結(jié)合,對造血因子和造血祖細(xì)胞的發(fā)展、分化及發(fā)生進行干預(yù),達到血液腫瘤患者體內(nèi)原始腫瘤細(xì)胞凋亡的效果。在臨床試驗中,對70例血液腫瘤患者分別應(yīng)用不同水平劑量的14種該抑制劑,劑量范圍在4.5～190 mg/（m2·d）,治療時間為1個月,每周治療2次,對患者進行靜脈注射?；颊咴谥委熎陂g出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),劑量越大,不良反應(yīng)越嚴(yán)重,中度反應(yīng)患者出現(xiàn)靜脈炎、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高和發(fā)音改變等,重度反應(yīng)患者出現(xiàn)頭痛、惡心和噴射性嘔吐等。所有患者的不良反應(yīng)均在治療后1～2 d內(nèi)消失。

國內(nèi)相關(guān)研究中,對16例血液腫瘤患者應(yīng)用SU5416,治療時間為1個月,每周治療2次,使用劑量為146 mg/m2,定期對患者的骨髓內(nèi)原始細(xì)胞總數(shù)及外周血進行檢測,當(dāng)骨髓內(nèi)原始細(xì)胞總數(shù)及外周血下降超過50%時繼續(xù)進行2個月的治療。治療結(jié)束后,對患者的病情改善情況及不良反應(yīng)情況等進行觀察、分析。分析發(fā)現(xiàn),16例患者中14例出現(xiàn)不良反應(yīng),其中4例出現(xiàn)部分反應(yīng),8例病情得到改善,2例治療失敗,患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括胰腺炎、骨骼疼痛、胃腸道出血。

此類藥物除了SU5416外,還包括SU6668、AG13736、SU11248、ZK222584和PTK787等。此類藥物的機制作用和臨床試驗仍值得廣大學(xué)者深入探討。

2.2 人源性血管內(nèi)皮生長因子單抗

人源性血管內(nèi)皮生長因子單抗是一類抑制血管生長因子形成類藥物,對血管內(nèi)皮生長因子具有循環(huán)、中和作用[7,8]。國內(nèi)研究表明,對23例血液腫瘤患者應(yīng)用人源性血管內(nèi)皮生長因子單抗治療,23例患者中,8例腎癌,6例肉瘤,5例乳腺癌,4例肺癌。嚴(yán)格控制患者接受治療的時間日期,在患者接受治療的第1、28、35、42天對患者進行靜脈滴注,靜脈滴注的時間應(yīng)不少于90 min,使用劑量按照每位患者不同的體質(zhì)量合理確定,以0.1～10 mg/kg為宜。在患者接受治療時護理人員必須密切觀察患者用藥后的不良反應(yīng)及病情改善情況。結(jié)果顯示,23例患者中2例出現(xiàn)輕微頭痛,1例低熱,3例乏力,1例惡心,未出現(xiàn)其他毒性不良反應(yīng)。治療兩個月后17例患者的病情基本穩(wěn)定,4例患者的病情得到控制和改善,另外2例患者腫瘤內(nèi)出現(xiàn)出血現(xiàn)象。

2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制類藥物

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和絲氨酸蛋白酶是主要的蛋白水解酶。腫瘤細(xì)胞會在血管新生的過程中對宿主細(xì)胞進行誘導(dǎo),產(chǎn)生大量的基底膜蛋白水解酶或細(xì)胞降解外基質(zhì),腫瘤細(xì)胞自身也可以產(chǎn)生基底膜蛋白水解酶和細(xì)胞降解外基質(zhì)[9]。MMPs按照不同的底物作用可分為明膠酶、膠原酶、膜型金屬蛋白酶和基質(zhì)溶解素四種。常見的MMPs如層粘連蛋白、膠原、蛋白多糖等,酶原活化后對基底膜組份具有水解作用,具有可溶性。MMPs抑制類藥物按照不同的來源可分為人工合成型和天然型。該藥物在患者體內(nèi)可以和體內(nèi)的MMPs相互作用,實現(xiàn)相互平衡的狀態(tài)。國外有學(xué)者進行了相關(guān)的臨床試驗,將18歲以上的、多發(fā)骨髓瘤、復(fù)發(fā)、早期患者作為試驗病例,對其進行生物治療、化療、激素治療、干細(xì)胞移植,并給予MMPs抑制類藥物治療,每次兩次,報道中并未公布結(jié)果。

市面上常見的MMPs抑制類藥物主要有AG3340、BAY12-9566、BMS27529等。AG3340是臨床治療血液腫瘤時常應(yīng)用的藥物。據(jù)國內(nèi)有關(guān)研究報道發(fā)現(xiàn),AG3340不僅對腫瘤細(xì)胞的增長、繁殖具有抑制作用,還對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲具有抑制作用[10]。

3 結(jié)束語

血液腫瘤傳統(tǒng)的治療方式是使用抗細(xì)胞增殖類藥物,雖然可以殺死細(xì)胞,但對殘存細(xì)胞內(nèi)新生的血管不具有抑制作用,新生血管還能減少腫瘤內(nèi)部藥物含量,對藥物治療的效果造成影響?？寡苄律委熓且环N臨床上治療腫瘤的新型策略[11]。與傳統(tǒng)的化療藥物治療相比,抗血管新生治療不僅作用于腫瘤細(xì)胞,還能對微環(huán)境中新生的腫瘤血管進行抑制,對細(xì)胞生長必須的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣等進行切斷,對細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長進行持續(xù)抑制,促使現(xiàn)有血管退化,存活血管正常化,從而保證化療效果。由此可見,加強對該治療方式的應(yīng)用研究具有十分重要的現(xiàn)實意義。筆者查閱了大量的相關(guān)資料和文獻,對抗血管新生治療在血液腫瘤治療中的應(yīng)用進行研究,供廣大學(xué)者參考。

[1] 夏文戎,徐東剛.血管生成素通過ERK信號通路促進HeLa細(xì)胞的增殖[J].軍事醫(yī)學(xué),2012,15(15):45-46.

[2] 程旭,姚利.急性白血病端粒酶活性、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶和c-myc的表達及其相互間的關(guān)系[J].癌癥,2013,10(11):58-59.

[3] 都偉麗,王理偉.抗腫瘤血管新生療效評價以及相關(guān)抵抗性生物標(biāo)志物[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,13(15):41-42.

[4] 張?zhí)K江.抗血管新生治療在血液腫瘤中的應(yīng)用[J].國外醫(yī)學(xué):輸血及血液學(xué)分冊,2003,26(2):116-119.

[5] 趙淑清,李軍民,沈志祥.去甲氧柔紅霉素在血液腫瘤治療中的應(yīng)用[J].中華血液學(xué)雜志,2006,27(1):68-70.

[6] 何立麗,張偉京,蘇航,等. Ang-2與VEGF的協(xié)同作用及其在抗腫瘤血管新生治療中的應(yīng)用[J].中國實驗血液學(xué)雜志,2007,15(2):445-448.

[7] 張金巧.血管新生和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子在急性髓系白血病中的意義及三氧化二砷的抗血管新生作用[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),2003.

[8] 傅建新.白血病/腫瘤血管新生及抗血管新生基因治療研究[D].蘇州:蘇州大學(xué),2003.

[9] 丁偉榮.骨髓增生異常綜合征患者骨髓血管新生及抗血管新生藥物作用機制研究[D].杭州:浙江大學(xué),2004.

[10] 都偉麗,吳晴,王理偉.抗腫瘤血管新生療效評價以及相關(guān)抵抗性生物標(biāo)志物[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2010,15(5):472-476.

[11] 王沂,張春明,郝建秀,等.噬菌體展示技術(shù)在血液腫瘤診斷治療中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2012,12(10):1962-1964.

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