任滿意、張小娟綜述，鐘敬泉審校

腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑在心臟重塑及其相關(guān)疾病中作用的研究進(jìn)展

任滿意、張小娟綜述，鐘敬泉審校

心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)是心臟重塑，它能造成心肌細(xì)胞增殖、肥大、壞死、凋亡、自噬、間質(zhì)纖維化、心室擴(kuò)張和收縮功能不全等結(jié)構(gòu)和功能的改變。研究表明腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑（TWEAK）通過(guò)與它的受體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白14（Fn14）結(jié)合參與了這一過(guò)程。

腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白14；心臟重塑；機(jī)制

心力衰竭（心衰）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，它是由任何能損害心室充盈或射血的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常所致。心衰的病理生理基礎(chǔ)是心臟重塑。心臟重塑被定義為基因組表達(dá)、分子、細(xì)胞及間質(zhì)的改變所造成的業(yè)已為臨床所證實(shí)的在損傷后心臟大小、形狀及功能的改變。在細(xì)胞水平，心臟重塑表現(xiàn)為心肌細(xì)胞增殖、肥大、壞死、凋亡、自噬、纖維化、增長(zhǎng)的膠原纖維和成纖維細(xì)胞增殖。心肌細(xì)胞是參與心臟重塑過(guò)程中的主要細(xì)胞。其他的成分包括間質(zhì)、成纖維細(xì)胞、膠原和冠狀動(dòng)脈血管。

作為腫瘤壞死因子超家族的新成員之一，腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑（TWEAK）是一種近來(lái)已明確具有多種功能的細(xì)胞因子，它能調(diào)節(jié)多種生物學(xué)過(guò)程包括增生、遷移、凋亡、分化、血管生成和炎癥[1]。TWEAK通過(guò)與它的受體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白14（Fn14）結(jié)合發(fā)揮作用。這種結(jié)合能夠激活各種細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路包括經(jīng)典和非經(jīng)典的核轉(zhuǎn)錄因子кB（NF-кB）通路[2]和有絲分裂原活化蛋白激酶通路[3]。

研究表明TWEAK/Fn14軸與多種心血管疾病密切相關(guān)，這些疾病包括心衰、心肌梗死和高血壓[4-10]。本文將總結(jié)已有的證據(jù)，對(duì)TWEAK/Fn14在心臟重塑及其相關(guān)疾病中作用的研究進(jìn)展做一綜述。

1 腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白14的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

1997年，Chicheportiche等研究發(fā)現(xiàn)，TWEAK 基因位于染色體17p13.1上，由249個(gè)氨基酸組成，是一種II型膜蛋白，其N(xiāo)端包含疏水鍵，允許其N(xiāo)端插入細(xì)胞膜，C端胞外區(qū)域包含其受體結(jié)合位點(diǎn)[11]。因其具有由β夾心結(jié)構(gòu)組成的腫瘤壞死因子同源結(jié)構(gòu)域，故屬其超家族成員。生化分析顯示TWEAK是同源三聚體分子，在β折疊間的二硫鍵結(jié)構(gòu)模式類(lèi)似于腫瘤壞死因子超家族配體B細(xì)胞刺激因子、增殖誘導(dǎo)配體和外異蛋白A[12]。TWEAK在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成初是一種膜結(jié)合蛋白，很快被氟林蛋白酶水解成具有生物學(xué)特性的由156個(gè)氨基酸構(gòu)成的可溶性片段[1,11]。2001年，F(xiàn)n14被證實(shí)為T(mén)WEAK的受體，是迄今為止最小的腫瘤壞死因子受體超家族成員[13]。人類(lèi)Fn14基因位于染色體16p13.3上，為編碼129個(gè)氨基酸的I型膜蛋白[14]。它隨后被信號(hào)肽水解成由102個(gè)氨基酸組成的細(xì)胞表面受體[13]。

TWEAK廣泛表達(dá)于各種組織和器官，如心臟、血管、胰腺、小腸、大腦、肺、卵巢和骨骼肌，在肝和腎也有低水平的表達(dá)[11]。在心臟、腎、肺及胎盤(pán)可見(jiàn)Fn14信使核糖核酸（mRNA）高表達(dá)[14,15]。在心血管系統(tǒng)，TWEAK和Fn14 mRNA或蛋白可表達(dá)于心肌細(xì)胞[16-19]、人內(nèi)皮細(xì)胞[13,18]和平滑肌細(xì)胞[20]，此外，F(xiàn)n14 mRNA還可表達(dá)于心肌成纖維細(xì)胞[21]。

2 在心肌肥厚中的作用

血流動(dòng)力學(xué)容量負(fù)荷過(guò)重會(huì)發(fā)生離心性肥厚，而壓力超負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致向心性肥厚。心肌細(xì)胞肥大導(dǎo)致胚胎基因激活和再表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)已經(jīng)衰竭的心肌細(xì)胞發(fā)生收縮功能不全。從表達(dá)全長(zhǎng)TWEAK的成年小鼠上分離的心肌細(xì)胞證實(shí)細(xì)胞的肥大伴隨著心肌的伸長(zhǎng)和細(xì)胞寬度的減少，并且表現(xiàn)出細(xì)胞縮短減小和細(xì)胞松弛延長(zhǎng)，和對(duì)照組相比，全長(zhǎng)TWEAK轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟重量與體重之比明顯增加，TWEAK誘導(dǎo)的左室心肌離心性肥厚不依賴于心肌細(xì)胞的腫瘤壞死因子信號(hào)通路，但至少部分依靠Fn14來(lái)激活NF-кB通路[17]。而另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，結(jié)扎肺動(dòng)脈后壓力超負(fù)荷所致的右心室向心性肥厚在敲除Fn14基因的小鼠要比對(duì)照組減輕很多，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)組心肌細(xì)胞的大小顯著小于對(duì)照組[6]。眾所周知，有絲分裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2通路參與了心肌肥厚且TWEAK能通過(guò)與Fn14結(jié)合來(lái)激活有絲分裂原活化蛋白激酶通路[3]。因此，TWEAK-Fn14軸也可能通過(guò)激活上述通路促進(jìn)心肌肥厚。

3 在心臟間質(zhì)纖維化中的作用

心臟纖維化是指由心肌成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)行性聚積。心臟間質(zhì)纖維化是不良心臟重塑的標(biāo)志，能促進(jìn)心肌僵硬、使其舒張和收縮功能受損和發(fā)生心律失常。在擴(kuò)張型心肌病全長(zhǎng)TWEAK轉(zhuǎn)基因小鼠上，可觀察到心肌及其血管周?chē)霈F(xiàn)了進(jìn)行性的纖維化，在終末期心臟纖維化最明顯[16]。在體實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)n14在自發(fā)性高血壓大鼠的心肌纖維中起著重要作用，因?yàn)镕n14在左心室的表達(dá)水平明顯升高，而培哚普利能通過(guò)減少Fn14的表達(dá)來(lái)減輕心肌纖維化[9]。進(jìn)一步的離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TWEAK能過(guò)與Fn14受體結(jié)合激活NF-кB和P38絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)大鼠心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成[21,22]。最新的研究表明，敲除Fn14基因的小鼠能減輕因肺動(dòng)脈結(jié)扎所致的右心室纖維化[6]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)Fn14激活能通過(guò)心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子A信號(hào)通路誘導(dǎo)膠原表達(dá)、心肌纖維細(xì)胞增殖和肌纖維母細(xì)胞分化[6]。綜上，這些證據(jù)表明TWEAK/ Fn14軸參與了心肌纖維化。

4 在心肌細(xì)胞增殖中的作用

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，心肌細(xì)胞僅僅在胎兒出生前增殖，在出生之后不久即終止分化。成人心肌肥厚也是業(yè)已存在的心肌細(xì)胞發(fā)生擴(kuò)大，但無(wú)增殖。然而，早在20世紀(jì)50年代中期Linzbach 等[23]已研究發(fā)現(xiàn)，在已心衰的人心臟上仍可見(jiàn)心肌細(xì)胞增殖。近年來(lái)人和動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)了這一假說(shuō)，發(fā)現(xiàn)在失代償?shù)男呐K可見(jiàn)心肌細(xì)胞增殖[24]。上述研究表明，心肌細(xì)胞增殖參與了心室重塑的病理過(guò)程。

近來(lái)的研究證實(shí)，TWEAK能通過(guò)促進(jìn)有絲分裂和誘導(dǎo)DNA合成從而誘導(dǎo)出生后的大鼠心肌細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究表明，TWEAK通過(guò)Fn14信號(hào)通路介導(dǎo)DNA合成是細(xì)胞增殖的前提[19]。TWEAK/ Fn14相互作用的機(jī)制是TWEAK能激活磷酯酰肌醇3激酶、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和糖原合成酶激酶-3β亞型通路，通過(guò)它們的相互協(xié)同最終促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖。與新生的心肌細(xì)胞不同，由于成年的心肌細(xì)胞表達(dá)Fn14減少，故TWEAK幾乎不能誘導(dǎo)其增殖。但是，TWEAK能顯著誘導(dǎo)過(guò)表達(dá)Fn14的成年心肌細(xì)胞合成DNA。因此，推測(cè)TWEAK/Fn14也許在心肌細(xì)胞增殖中起著重要作用，因?yàn)閬?lái)自心衰的心肌細(xì)胞Fn14的表達(dá)水平明顯升高。然而，過(guò)表達(dá)TWEAK的轉(zhuǎn)基因小鼠卻顯示進(jìn)行性的心室功能不全而無(wú)任何心肌細(xì)胞增殖的證據(jù)[16]。因此，TWEAK能否促進(jìn)在體的心肌細(xì)胞增殖仍需進(jìn)一步研究。

5 在擴(kuò)張型心肌病心臟收縮功能不全中的作用

心臟收縮功能不全是心臟失代償?shù)闹匾獦?biāo)志，它源自機(jī)械應(yīng)力、缺血和某些激素，并由心臟不良重塑所致。Jain等[16]研究發(fā)現(xiàn)，全長(zhǎng)TWEAK轉(zhuǎn)基因小鼠能發(fā)生進(jìn)行性擴(kuò)張型心肌病隨后發(fā)生心衰，并伴有明顯的雙心室擴(kuò)大，這和其的心臟重量與體重之比以及肺濕重與干重比值的增加是一致的。擴(kuò)張型心肌病的進(jìn)展使全長(zhǎng)TWEAK轉(zhuǎn)基因小鼠的死亡率增加，僅50%能在半年后存活，而在對(duì)照組是100%存活。與全長(zhǎng)TWEAK轉(zhuǎn)基因小鼠相比，腺病毒轉(zhuǎn)染TWEAK的小鼠血液中循環(huán)的TWEAK明顯升高，在2至3周后更快地進(jìn)展至心功能不全和心臟擴(kuò)張。與全長(zhǎng)TWEAK轉(zhuǎn)基因小鼠類(lèi)似，腺病毒轉(zhuǎn)染TWEAK小鼠表現(xiàn)出顯著的心臟擴(kuò)大、心臟重量與體重之比明顯增大、在體心室進(jìn)行性擴(kuò)張以及受損的收縮功能和胚胎基因程序改變。而缺乏Fn14受體的小鼠能正常存活且心臟功能正常，表明TWEAK誘導(dǎo)的心臟功能不全是通過(guò)Fn14實(shí)現(xiàn)的。新近研究證實(shí)，TWEAK能通過(guò)Fn14/腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2/NF-кB依賴的信號(hào)通路經(jīng)下調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α誘導(dǎo)擴(kuò)張型心肌病心臟收縮功能不全[7]。上述結(jié)果表明，TWEAK/Fn14及其下游信號(hào)通路參與了擴(kuò)張型心肌病所致的心衰。因此，針對(duì)上述通路進(jìn)行干預(yù)治療，有可能延緩心衰進(jìn)程。

6 在急性心肌梗死后心臟重塑中的作用

不良心肌梗死后心臟重塑是一種病理過(guò)程，這一過(guò)程涉及在梗死和非梗死心肌中心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)行性改變，并導(dǎo)致明顯的左室腔擴(kuò)張、間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞肥大、凋亡和收縮功能降低。研究表明TWEAK/ Fn14參與了心肌梗死后心臟重塑的病理過(guò)程。臨床研究發(fā)現(xiàn)可溶性TWEAK在急性ST段抬高性心肌梗死病人明顯升高[8]。在結(jié)扎左前降支導(dǎo)致大鼠急性心肌梗死的模型中，能觀察到左室Fn14 mRNA和蛋白水平快速而持久性升高。除了在心肌梗死4周后TWEAK mRNA 水平有4.2倍的增長(zhǎng)外，TWEAK mRNA和蛋白水平在心肌梗死組和對(duì)照組無(wú)差別[18]。與此結(jié)果類(lèi)似，另一項(xiàng)研究證實(shí)TWEAK和Fn14 在小鼠梗死心肌中表達(dá)上調(diào)，重組可溶性TWEAK可通過(guò)誘發(fā)心臟破裂增加小鼠急性心肌梗死后的死亡率。這一作用是因重組TWEAK能上調(diào)大量細(xì)胞因子如γ干擾素、T細(xì)胞表達(dá)和分泌的活性調(diào)節(jié)蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)，而這些細(xì)胞因子能招募炎性細(xì)胞并促進(jìn)梗死邊緣區(qū)炎癥反應(yīng)所致[25]。Chorianopoulos等[11]研究發(fā)現(xiàn)TWEAK和Fn14在小鼠左室非梗死心肌也顯著上調(diào)。而且，在急性心肌梗死后第28天，TWEAK誘導(dǎo)的非梗死心肌T細(xì)胞表達(dá)和分泌的活性調(diào)節(jié)蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)的明顯升高與TWEAK和Fn14和表達(dá)上調(diào)同時(shí)并存[17]。鑒于這兩個(gè)表達(dá)升高的基因是依賴于NF-кB的，推測(cè)TWEAK/Fn14軸可能通過(guò)激活NF-кB信號(hào)通路促進(jìn)急性心肌梗死后心臟重塑。近來(lái)研究表明，NF-κB抑制劑可能通過(guò)腫瘤壞死因子α及基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)，降低膠原降解并抑制膠原合成來(lái)降低老齡小鼠急性心肌梗死后心臟破裂率，改善心室重構(gòu)[26]。因此，應(yīng)用針對(duì)TWEAK/Fn14/ NF-кB軸的特異性抗體或抑制劑來(lái)抑制急性心肌梗死后的心室重塑是可能的。

7 對(duì)急性心肌梗死或心力衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值

對(duì)急性ST段抬高性心肌梗死病人，入院時(shí)升高的可溶性TWEAK水平預(yù)示著短期預(yù)后不良且與住院時(shí)間的長(zhǎng)短顯著相關(guān)[8]。而與急性ST段抬高性心肌梗死或擴(kuò)張型心肌病患者可溶性TWEAK水平升高的發(fā)現(xiàn)結(jié)果相反的是，近來(lái)的一項(xiàng)研究表明，在慢性穩(wěn)定性心衰可溶性TWEAK水平顯著降低[4]。而且，低的可溶性TWEAK水平能獨(dú)立地預(yù)測(cè)晚期非缺血性心衰的病死率[5]和慢性穩(wěn)定性心衰預(yù)后不良[4]。

總之，TWEAK-Fn14軸在心臟重塑包括心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞增殖、收縮功能不全和急性心肌梗死后重塑中發(fā)揮著重要的作用。升高和降低的可溶性TWEAK水平對(duì)急性心肌梗死和心衰病人預(yù)后有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前研究表明TWEAK/ Fn14可能是心臟重塑及其相關(guān)疾病的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，但其詳細(xì)的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。當(dāng)前，針對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和實(shí)體腫瘤而研發(fā)的TWEAK及F14特異性抗體已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)階段[27]；相信不久的將來(lái)，針對(duì)TWEAK/Fn14軸的特異性抗體也會(huì)應(yīng)用于心臟重塑及其相關(guān)疾病的治療中。

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250012 山東省濟(jì)南市，山東省胸科醫(yī)院 心內(nèi)科（任滿意、張小娟）；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 心內(nèi)科（鐘敬泉），

任滿意 主治醫(yī)師 博士研究生 主要從事心力衰竭、心律失常和冠心病的基礎(chǔ)與臨床研究 Email:renmy@163.com 通訊作者：鐘敬泉Email:zjq_dr@163.com

R541

A

1000-3614（2014）03-0238-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.03.022

2013-11-12）

（助理編輯：曹洪紅）