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        代謝綜合征患者人軟骨糖蛋白-3濃度變化及與危險因素個數(shù)的關(guān)系

        2014-09-11 07:26:34陳迪芳林金秀
        中國循環(huán)雜志 2014年3期
        關(guān)鍵詞:亞組危險綜合征

        陳迪芳,林金秀

        代謝綜合征患者人軟骨糖蛋白-3濃度變化及與危險因素個數(shù)的關(guān)系

        陳迪芳,林金秀

        目的:探討代謝綜合征患者血清人軟骨糖蛋白-3(YKL-40) 濃度的變化及與危險因素的關(guān)系。

        方法:代謝綜合征患者40例作為代謝綜合征組、非代謝綜合征患者73例作為非代謝綜合征組、健康體檢者23例作為正常對照組,酶聯(lián)免疫吸附測定法測定血清YKL-40濃度。

        結(jié)果: 代謝綜合征組血清YKL-40濃度顯著高于非代謝綜合征組和正常對照組[(94.51±35.80)ng/ml >(51.77±14.41) ng/ml >( 31.30±14.61)ng/ml, P<0.01];血清YKL-40濃度與代謝綜合征危險因素個數(shù)呈正相關(guān)(r=0.646,P< 0.01),每增加一個危險因素,YKL-40增加15.02 ng/ml。多因素回歸分析顯示,YKL-40與空腹血糖、體重指數(shù)呈明顯正相關(guān)。

        結(jié)論: 代謝綜合征患者血清YKL-40濃度顯著增高,危險因素越多,YKL-40濃度越高。

        代謝綜合征;人軟骨糖蛋白-3; 慢性亞臨床炎癥

        (Chinese Circulation Journal, 2014,29:201.)

        代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是以中心性肥胖、高血壓、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、血脂異常為主要臨床特點,以胰島素抵抗(insulin resistance,IR)為共同病理生理基礎(chǔ),多種代謝性疾病共同出現(xiàn)的嚴重影響人類健康的一組臨床征候群[1]。代謝綜合征患者發(fā)生心血管病風險顯著高于非代謝綜合征患者,其發(fā)病機制目前尚未完全闡明,但流行病學和臨床研究均提示可能與慢性亞臨床炎癥有關(guān)。人軟骨糖蛋白-3(YKL-40)是目前新發(fā)現(xiàn)的炎性因子,是缺乏殼質(zhì)酶活性的蛋白質(zhì),其分布廣泛,許多種類的炎癥細胞如中性粒細胞、分化中的單核細胞和巨噬細胞,以及許多結(jié)構(gòu)細胞都有不同程度的表達。研究表明YKL-40參與了多種炎癥、腫瘤和組織重塑過程,并增加心血管病的風險[2],但其與代謝綜合征的關(guān)系,臨床少見報道。本研究觀察血清YKL-40濃度與代謝綜合征的關(guān)系,并初步探討其與代謝綜合征各危險因素的相關(guān)性。

        1 對象與方法

        1.1 研究對象

        連續(xù)入選2012-10至2012-12在我院心內(nèi)科就診,有代謝綜合征危險因素(肥胖、高血壓、高血脂、高血糖)的患者113例,男65例,女48例,年齡42~81歲,平均年齡61.3歲。以上入選者均排除:接受檢查前兩星期內(nèi)有明顯感染、糖尿病急性并發(fā)癥、卒中急性期、腫瘤、肝腎實質(zhì)性疾病、心肌炎、心內(nèi)膜炎、風濕性心臟病、急性胰腺炎、風濕性關(guān)節(jié)炎及類風濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺疾病、自身免疫性結(jié)締組織病、曾行器官移植術(shù)及各種應(yīng)激或正進行激素替代治療的患者以及目前正接受胰島素增敏劑、服用降脂藥如他汀類、水楊酸鹽等非甾體類抗炎藥治療的患者。按危險因素個數(shù)分為4個亞組,其中代謝綜合征四項診斷標準中只符合一項或兩項者為非代謝綜合征組,符合三項或四項危險因素者為代謝綜合征組。非代謝綜合征組73例患者中有一項危險因素者(一個危險因素亞組)43例,其中男26例,女17例;有兩項危險因素者(二個危險因素亞組)30例,其中男16例,女14例;代謝綜合征組40例患者中有三項危險因素者(三個危險因素亞組)28例,其中男16例,女12例,有四項危險因素者(四個危險因素亞組)12例,其中男7例,女5例。另外,選取同期健康體檢者23例為正常對照組,其中男13例,女10例,該組入選者無代謝綜合征中任何一項危險因素。

        1.2 研究方法

        代謝綜合征診斷標準:根據(jù)中華醫(yī)學會糖尿病分會(CDS)2004年建議代謝綜合征診斷標準[3]:具有以下至少三項者診斷為代謝綜合征:①超重和(或)肥胖:體重指數(shù)(BMI)≥25.0 kg/m2;②空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已接受治療的糖尿病患者;③高血壓:收縮壓(SBP)≥ 140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg和(或) 已接受治療的高血壓患者;④血脂異常:甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L和(或)男性高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<0.9 mmol/L 或女性 HDL-C<1.0 mmol/L。

        血清YKL-40濃度測定:分次抽取入選者入院后次日空腹安靜狀態(tài)下肘靜脈血標本,保存于非抗凝管內(nèi)。常溫下血液凝固至少30 min,不超過3 h,3 000 r/min離心10 min,分離血清,-80℃儲藏直至使用,所有血清標本均凍融1次。采用YKL-40 酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELASE)試劑盒(上海勁馬生物科技有限公司)測定血清中YKL-40濃度。根據(jù)說明書向酶標包被微孔中準確加入50 μl稀釋5倍的標準品或樣品,37℃溫育30 min,加入酶標試劑50 μl,37℃溫育30 min,若標本中有抗原即與抗體結(jié)合,未結(jié)合的酶標試劑則被洗去,加入顯色劑37℃避光顯色30 min,加入終止液后,在450 nm測其吸光度,根據(jù)標準品濃度與吸光度之間的關(guān)系繪制標準曲線,算出回歸方程,然后根據(jù)所測血清標本的吸光度求出其中的濃度。此試劑批間差異為9.7%,批內(nèi)差異為7.1%,檢測范圍為10~320 pg/ml。

        1.3 統(tǒng)計學方法

        本實驗各連續(xù)變量均符合正態(tài)分布,連續(xù)變量以均數(shù)±標準差表示,兩組間計數(shù)資料比較用卡方檢驗,多組間計量資料差異性比較用ANOVA單因素方差分析;各組間相關(guān)性分析采用Spearman檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義;每增加一個危險因素,YKL-40增加量采用多元回歸分析,YKL-40與各種心血管危險因素的關(guān)系采用多因素回歸分析,單一危險因素對代謝綜合征的嚴重性分析采用二元Logistic回歸分析。

        2 結(jié)果

        3組受試者一般臨床資料比較:正常對照組、代謝綜合征組和非代謝綜合征組受試者吸煙、體重指數(shù)、TG、HDL-C、收縮壓、空腹血糖等指標比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05),年齡、性別、LDL-C、TC、舒張壓、血尿酸及腎小球濾過率差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。(表1)

        表1 3組受試者一般臨床資料比較(±s)

        表1 3組受試者一般臨床資料比較(±s)

        注:與正常對照組比較aP<0.05 bP<0.01;與非代謝綜合征組比較cP<0.05 dP<0.01。1 mmHg=0.133 kPa

        項目 正常對照組 (n=23) 代謝綜合征組 (n=40) 非代謝綜合征組(n=73)年齡 (歲) 55.68±15.78 62.78±10.66 60.50±12.16男性[例 (%)]13 (56.5) 23 (57.5) 42 (57.5)吸煙[例 (%)]5 (21.7) 20 (50.0)bd 22 (30.1)b體重指數(shù) (kg/m2) 21.76±1.91 26.80±2.92bd 24.14±3.29b高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.17±0.25 1.04±0.31d 1.35±0.37a甘油三酯 (mmol/L) 1.07±0.31 1.69±0.72b 1.41±1.02總膽固醇 (mmol/L) 2.62±0.96 4.40±1.12 4.44±1.00低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.07±0.31 2.74±0.92 2.64±0.90收縮壓 (mmHg) 112.26±14.28 155.23±17.97bc 146.84±20.45b舒張壓 (mmHg) 70.26±6.22 72.75±12.51 73.90±11.33空腹血糖 (mmol/L) 4.68±0.76 9.06±2.92bd 5.14±1.71血尿酸 (mmol/L) 348.62±112.42 387.59±107.40 353.08±105.23腎小球濾過率 (ml/min) 90.83±27.97 90.91±21.11 96.61±26.67

        3組受試者血清YKL-40濃度比較:代謝綜合征組血清YKL-40濃度顯著高于非代謝綜合征組和正常對照組 [(94.51±35.80)ng/ml >(51.77±14.41)ng/ml >( 31.30±14.61)ng/ml,P<0.01],糾正吸煙因素影響后,3組之間比較差異仍有統(tǒng)計學意義。

        5組受試者臨床資料比較:正常對照組及一個、二個、三個、四個危險因素亞組受試者比較,吸煙、體重指數(shù)、TG、HDL-C、收縮壓、空腹血糖等指標差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05),年齡、性別、TC、LDL-C、舒張壓、血尿酸及腎小球濾過率差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。(表2)

        表2 5組受試者一般臨床資料比較(±s)

        表2 5組受試者一般臨床資料比較(±s)

        注:與正常對照組比較aP<0.05 bP<0.01;與一個危險因素亞組比較cP<0.05 dP<0.01;與二個危險因素亞組比較eP<0.05 fP<0.01;與三個危險因素亞組比較gP<0.01。1 mmHg=0.133 kPa

        項目 正常對照組(n=23)二個危險因素亞組(n=30)一個危險因素亞組(n=43)三個危險因素亞組(n=28)四個危險因素亞組(n=12)年齡 (歲 ) 55.68±15.78 58.26±12.88 63.63±10.51 62.96±11.41 62.33±9.13男性[例 (%)] 13 (56.5) 26 (60.5) 16 (53.3) 16 (57.1) 6 (50.0)吸煙[例 (%)] 5 (21.7) 10 (23.3)b 10 (33.3)bd 14 (50.0)bd 8 (66.7)bde體重指數(shù) (kg/m2) 21.76±1.91 23.88±3.85b 24.52±2.21b 26.71±3.27bdf 27.04±1.74 bde高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.17±0.25 1.41±0.36a 1.27±0.38 1.09±0.29d 0.90±0.32adf甘油三酯 (mmol/L) 1.07±0.31 1.10±0.43 1.79±1.37bd 1.57±0.68ac 1.96±0.79bd總膽固醇 (mmol/L) 2.62±0.96 4.41±1.64 4.44±1.00 4.43±1.11 4.53±1.17低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.07±0.31 2.63±0.96 2.64±0.90 2.75±0.92 2.89±0.98收縮壓 (mmHg) 112.26±14.28 142.70±22.94b 152.77±14.63bc 150.68±19.46b 165.83±6.28bdeg舒張壓 (mmHg) 70.26±6.22 74.07±11.04 73.67±11.91 71.64±11.52 75.77±14.78空腹血糖 (mmol/L) 4.68±0.76 4.90±0.98 5.48±2.38d 8.76±2.97bdf 9.77±2.80bde血尿酸 (mmol/L) 348.62±112.42 345.16±107.51 362.92±103.35 376.37±110.18 416.16±99.01腎小球濾過率 (ml/min) 90.83±27.97 96.97±24.81 96.14±29.38 90.64±21.20 91.58±21.90

        5組受試者血清YKL-40濃度( ng/ml)比較:四個危險因素亞組血清YKL-40濃度(104.46±30.17)顯著高于正常對照組(31.30±14.61)、一個危險因素亞組(49.81±15.58)和二個危險因素亞組(54.58±12.24)(P<0.01);三個危險因素亞組血清YKL-40濃度(90.25±37.65)顯著高于正常對照組、一個危險因素亞組和二個危險因素亞組(P<0.01);二個危險因素亞組血清YKL-40濃度顯著高于正常對照組、一個危險因素亞組(P<0.01);一個危險因素亞組血清YKL-40濃度顯著高于正常對照組(P<0.01),差異均有統(tǒng)計學意義;四個危險因素亞組與三個危險因素亞組YKL-40濃度比差異無統(tǒng)計學意義,二個危險因素亞組與一個危險因素亞組YKL-40濃度比差異無統(tǒng)計學意義(P均 >0.05)。(圖 1)

        圖1 5組受試者血清人軟骨糖蛋白-3濃度比較

        血清YKL-40濃度與代謝綜合征危險因素個數(shù)相關(guān)性:相關(guān)分析顯示,血清YKL-40濃度與代謝綜合征危險因素個數(shù)呈正相關(guān)(r=0.646,P< 0.01),每增加一個危險因素,YKL-40增加15.02 ng/ml。

        血清YKL-40濃度與各種心血管危險因素的多因素回歸分析:將受試者年齡、HDL-C、空腹血糖、TC、TG、LDL-C、體重指數(shù)、腎小球濾過率、收縮壓、舒張壓、血尿酸均納入多因素回歸分析,分析結(jié)果顯示,YKL-40與空腹血糖、體重指數(shù)呈明顯正相關(guān)。(表3)

        表3 血清人軟骨糖蛋白-3濃度與各種心血管危險因素的多因素回歸分析

        單一危險因素的嚴重性:二元Logistic回歸分析顯示,空腹血糖、HDL-C、體重指數(shù)、TG、吸煙、收縮壓、血尿酸等因子對代謝綜合征產(chǎn)生較大影響,這些因子對代謝綜合征影響大小排列如下。(表4)

        表4 代謝綜合征單一危險因素的嚴重性二元Logistic回歸分析

        3 討論

        YKL-40是存在于哺乳動物的一種殼質(zhì)酶類似物蛋白,在小鼠稱為BRP-39,人的同系物稱為YKL-40,它是1989年Johansen等[4]在尋找新的骨蛋白過程中,由人類骨肉瘤細胞株MG63在體外大量分泌而發(fā)現(xiàn)的,而BRP-39是在小鼠乳腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)的。目前研究己發(fā)現(xiàn)某些疾病尤其是在一系列以炎癥、細胞重構(gòu)、組織重建、異常細胞增殖等為特點的疾病中,血清YKL-40表達異常增加,證實它有促進炎癥、組織重塑與纖維化、抗凋亡等生物功能,表明血液中的YKI-40是一種急慢性炎癥和組織重塑的標記物[5,6]。

        既往研究已發(fā)現(xiàn)多種慢性炎癥反應(yīng)標記物如C-反應(yīng)蛋白(CRP)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、細胞因子、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)與代謝綜合征有關(guān),但除了C-反應(yīng)蛋白,其余均為廣泛的炎癥標記物,敏感性和特異性均不高,極易受體內(nèi)其他因素的影響。比C-反應(yīng)蛋白更敏感的炎癥指標高敏C-反應(yīng)蛋白曾經(jīng)作為微炎性活動的標記物廣泛用于臨床,但仍有研究結(jié)果顯示,由于YKL-40由血管壁局部炎癥細胞分泌,可反映血管壁特定部位的炎癥活動,因此YKL-40與高敏C-反應(yīng)蛋白這一系統(tǒng)性炎性標記物相比更具有特異性[7]。另有研究表明,在多數(shù)患者中,YKL-40的升高幅度較高敏C-反應(yīng)蛋白更為顯著[8]。

        1988年,Reaven發(fā)表了對代謝綜合征的基本觀點,大家的焦點一直聚在“胰島素抵抗”是代謝綜合征病理機制上。直到1997年,Zimmet在IDF大會上提出了“代謝綜合征”一詞,“胰島素抵抗綜合征”才被其真正取締。隨著本領(lǐng)域研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)低度慢性亞臨床炎癥反應(yīng)是代謝綜合征核心點,Praga等[9]研究表明巨噬細胞和脂肪細胞同時存在于脂肪組織內(nèi),兩者都可釋放多種炎癥因子,如:C-反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6、細胞因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α;代謝綜合征和2型糖尿病是心血管疾病的重要危險因素,兩類疾病共同的發(fā)病環(huán)節(jié)是胰島素抵抗,而代謝綜合征患者是糖尿病發(fā)病的高危人群[10]。2型糖尿病患者體內(nèi)的C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等多種炎癥標記物較健康人群明顯升高,而高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激又可反過來加劇其炎癥反應(yīng),這種低度慢性亞臨床炎癥直接參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展;一般認為高血壓與胰島素抵抗有關(guān),因為胰島素抵抗與高血壓有共同的飲食和生活方式的危險因素以及相似的病理生理途徑,包括慢性炎癥和內(nèi)皮功能障礙[11]。在2005年,Sesso及其同事報道:在參加女性健康研究的志愿者中,血清C反應(yīng)蛋白水平增加程度與發(fā)生高血壓的危險性呈正相關(guān),這種高敏C反應(yīng)蛋白水平與新發(fā)高血壓之間的關(guān)系讓我們認識到高血壓可能也是一種炎癥性疾病[12]。另外,代謝綜合征的脂肪代謝紊亂與炎癥反應(yīng)互為因果, 如不糾正脂肪代謝紊亂可造成惡性循環(huán),脂肪代謝早期主要表現(xiàn)為血液中游離脂肪酸(FFA)水平升高, 可以稱之為“脂肪炎”,特別是腹內(nèi)脂肪炎性反應(yīng)致使脂肪分解增強的結(jié)果。以上各項研究以及許多相關(guān)的研究均支持代謝綜合征中肥胖、血壓、血脂、血糖這四項因素各自都與低度慢性亞臨床性炎癥密切相關(guān)。那么,我們大膽設(shè)想,如果這多項危險因素同時出現(xiàn)于一個個體身上,這種亞臨床性炎癥反應(yīng)是否也會產(chǎn)生“疊加效應(yīng)”呢?我們本次研究發(fā)現(xiàn),代謝綜合征患者血清YKL-40濃度明顯高于非代謝綜合征組及正常對照組,血清YKL-40濃度與代謝綜合征危險因素個數(shù)呈正相關(guān),提示炎癥反應(yīng)和血清YKL-40濃度很可能都具有“疊加效應(yīng)”,即代謝綜合征危險因素個數(shù)越多,炎癥反應(yīng)就越劇烈,血清YKL-40濃度也越高。同時Catalan等[13]研究也發(fā)現(xiàn)肥胖的2型糖尿病患者體重減輕后血清YKL-40濃度下降,Hempen等[14]也發(fā)現(xiàn)病理性肥胖患者升高的血清YKL-40濃度在體重減輕后下降,這些研究都進一步說明代謝綜合征各危險因素與亞臨床炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究在以上基礎(chǔ)上進一步探究代謝綜合征中各個危險因素對其產(chǎn)生的影響,多因素回歸分析結(jié)果顯示,在四個危險因素中,血清YKL-40濃度與空腹血糖、體重指數(shù)這兩個危險因素呈明顯的正相關(guān);二元Logistic回歸分析顯示,空腹血糖、HDL-C、體重指數(shù)、TG、吸煙、收縮壓、尿酸等因子均對代謝綜合征產(chǎn)生較大影響,而血清YKL-40是以上各因子產(chǎn)生慢性亞臨床炎癥狀態(tài)的綜合表現(xiàn),故YKL-40能反映代謝綜合征微炎癥水平的程度。

        綜上所述,代謝綜合征患者血清YKL-40濃度顯著高于非代謝綜合征患者和正常人群,且隨著危險因素增多,血清YKL-40濃度增高,在四個危險因素中,其與空腹血糖、體重指數(shù)這兩個危險因素呈明顯的正相關(guān)。YKL-40有望成為代謝綜合征患者病情評價的標志物,可能成為今后治療的一個新靶點。

        本研究不足之處包括:該實驗屬于探索性研究,YKL-40是否可作為代謝綜合征患者嚴重程度的指標以及YKL-40濃度與代謝綜合征之間的因果關(guān)系,尚需更多的基礎(chǔ)和臨床研究予以證實;雖然有文獻證實YKL-40比高敏C-反應(yīng)蛋白特異性更強,但本實驗未進行兩者之間的對比,也未將其與白細胞介素-6、細胞因子、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β等與代謝綜合征有關(guān)的因素進行觀察,且本文未能深入研究其與每個具體因素之間的關(guān)系,有必要設(shè)計更大樣本量的相關(guān)性研究,進一步論證血清YKL-40與代謝綜合征各危險因素之間的關(guān)系。

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        Relationship Between Serum Level of YKL-40 and the Risk Factors in Patients With Metabolic Syndrome

        CHEN Di-fang, LIN Jin-xiu.
        Department of Cardiology, The First Aff i liated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou (350005), Fujian, China

        LIN Jin-xiu, E-mail: Linjinxiu@medmail.com.cn

        Objective: To explore the relationship between serum level of YKL-40 and the risk factors in patients with metabolic syndrome (MS).

        Methods: Our research included 3 groups, MS group, n=40 patietns, Non-MS group, n=73 patients and Control group, n=23 healthy subjects from regular physical examination. The serum levels of YKL-40 were examined by enzymelinked immunosorbent assay in all subjects and compared among 3 groups.

        Results: The serum level of YKL-40 was signif i cantly higher in MS group than those in Non-MS group and Control group as (94.51±35.80) ng/ml > (51.77±14.41) ng/ml > (31.30±14.610) ng/ml, P<0.01. Serum level of YKL-40 was positively related to the number of MS risk factors (r=0.646, P<001), with one more risk factor existing, the YKL-40 level was increased by 15.02 ng/ml accordingly. Multi regression analysis indicated that YKL-40 level was positively related to blood glucose level and body mass index.

        Conclusion: MS patients had obviously elevated serum level of YKL-40, the more MS risk factors were associated with the higher level of YKL-40.

        Metabolic syndrome; YKL-40; Chronic subclinical inf l ammation

        350005 福建省福州市,福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科

        陳迪芳 碩士研究生 主要研究方向為高血壓、代謝綜合征 Email:cdf362993633@sina.com 通訊作者:林金秀Email:Linjinxiu@medmail.com.cn

        R589

        A

        1000-3614(2014)03-0201-05

        10.3969/j.issn.1000-3614.2014.03.011

        2013-09-18)

        (編輯:漆利萍)

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