朱友文，黃亞男，霍海如，代寶強(qiáng)，朱亞英，魏玉娜，宋 燦，譚余慶

(中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所中藥安全評價中心，北京 100029)

癌性疼痛是癌癥患者在各種有害因素刺激下產(chǎn)生的疼痛，是惡性腫瘤常見癥狀之一，其中晚期癌痛常表現(xiàn)為總疼痛，癌痛患者同時存在身體組織的病理性改變和壓力造成的心理變化。癌性疼痛為各種對身體有害刺激因素所引起的疼痛總稱，如軀體性、心理性、精神性、社會型及經(jīng)濟(jì)性諸多因素[1]。在中醫(yī)理論體系中，癌痛本身是多因素共同作用的結(jié)果，病機(jī)既有“不通則痛”又有“不榮則痛”。腫瘤的基本病理在于正虛邪實(shí)，實(shí)證是由于氣滯血瘀、痰濕內(nèi)壅等引起脈絡(luò)閉阻、瘀塞不通而致痛；虛證是由正氣虛脫、經(jīng)絡(luò)臟腑失養(yǎng)而引起的疼痛。世界衛(wèi)生組織(WHO)大力倡導(dǎo)的癌癥三階梯止痛療法可使85%～90%的癌性疼痛獲得良好緩解，按此療法，嗎啡鎮(zhèn)痛對于中重度疼痛患者來說是首選，但此方法的藥物用量難以控制，存在毒副作用和耐藥性。再者，癌患中晚期多氣血虧虛，診療過程中手術(shù)、放化療攻伐，大量應(yīng)用阿片類藥物可引起頭痛、頭昏、嗜睡、惡心、嘔吐及便秘等不良反應(yīng)[2]，常合并多臟器并發(fā)癥，因此尋找新的止痛方法具有重要的臨床意義。目前對腫瘤鎮(zhèn)痛藥物的探索研究中, 中藥、天然藥物顯示出藥效良好、無成癮性、不良反應(yīng)少及資源豐富等優(yōu)勢, 引起人們廣泛的重視。

中醫(yī)理論認(rèn)為，腫瘤的病機(jī)特點(diǎn)為全身屬虛、局部屬實(shí)，多數(shù)病程較長，久病成瘀、久痛入絡(luò)，痛為局部氣血不暢所致，治療當(dāng)以扶正祛邪為原則，攻補(bǔ)兼施，使正強(qiáng)而邪退。扶正以陰陽氣血為綱，五臟虛候?yàn)槟?，祛邪主要有活血、解毒、理氣、化痰、散結(jié)諸法，根據(jù)中醫(yī)藏象學(xué)的五臟中心理論，視癌腫所在部位、區(qū)分五臟所主，結(jié)合疼痛特點(diǎn)辨別病邪偏盛兼夾選方用藥[3]。

1 中醫(yī)方藥對癌痛的緩解治療

辨證治療癌痛是中醫(yī)臨床用藥的原則和特色，一系列實(shí)驗(yàn)表明在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，中藥緩解癌性疼痛達(dá)到良好效果，可以成為嗎啡、羥考酮等阿片類藥物替代選擇之一。付善靈等[4]對維普全文期刊1991年1月至2010年12月中醫(yī)藥治療腫瘤疼痛的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明癌痛較為常見的辨證分型有如下幾類：瘀血阻絡(luò)、熱毒郁結(jié)、肝郁氣滯、氣滯血瘀、痰濕凝聚、氣血虧虛、陽虛寒凝、陰虛內(nèi)熱、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)等。與此相對，治療癌痛的常用方法為活血化瘀、清熱解毒、疏肝理氣、解毒化濕、滋陰補(bǔ)血、溫經(jīng)散寒、溫陽益氣、化痰散結(jié)等。葛瑞昌[5]用制川烏15 g、蜂蜜30 g分2次服用治療晚期癌痛，結(jié)果表明此療法與杜冷丁(每次肌注100 mg)有類似的治療效果，且對消化道癌痛有更好的效果。陳泰華等[6]用雙柏散(由大黃、薄荷、黃柏、澤蘭、側(cè)柏葉等組成)治療57 例癌性疼痛患者，其中包括肝癌、肺癌等并發(fā)轉(zhuǎn)移患者，方法為100～300 g藥物外敷4～6 h，每日1次，2周為1個療程。結(jié)果完全緩解21例，部分緩解22例，輕微有效11例，無效3例，總緩解率為94.74%，其中以治療脅肋部疼痛效果最好，對病灶局限、病位表淺的癌癥如肝癌、肺癌、胸膜轉(zhuǎn)移癌等療效明顯。在天然藥物治療癌痛方面，鈣道阻滯劑烏頭堿等具有增強(qiáng)阿片類藥物的抗傷害作用并延長其作用時間, 增強(qiáng)維生素K、顱痛定的鎮(zhèn)痛作用，大多數(shù)烏頭類化合物可以與嗎啡協(xié)同增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，這為臨床合用2種藥物以減少嗎啡等鎮(zhèn)痛藥用量和副作用并提高鎮(zhèn)痛效果都有幫助[7]。朱建偉等[8]試驗(yàn)表明, 馬錢子堿有顯著的鎮(zhèn)痛作用, 且在一定劑量范圍內(nèi)其藥效強(qiáng)度與給藥劑量正相關(guān)。通過與陽性藥物嗎啡對照發(fā)現(xiàn)，其鎮(zhèn)痛作用的強(qiáng)度與嗎啡10 mg/kg腹腔注射相當(dāng)。另外，中成藥治療癌痛也有報道，周蕾等[9]使用癌痛靈栓劑治療60例伴有中重度癌癥疼痛的惡性腫瘤患者，采用交叉設(shè)計、自身對照的方法，按入組順序隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組給予癌痛靈栓劑每12 h1粒納肛，對照組給予硫酸嗎啡控釋片每12 h 20 mg口服。2組病人連續(xù)用藥2 d后，觀察疼痛強(qiáng)度差、總疼痛強(qiáng)度差、疼痛緩解度、總疼痛緩解度、中度以上疼痛緩解率、總鎮(zhèn)痛分等鎮(zhèn)痛評價指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)組各天的總疼痛緩解度、總鎮(zhèn)痛分高于對照組(P<0.05)；生存質(zhì)量方面，2組在疼痛、失眠方面均較治療前有好轉(zhuǎn)(P<0.05)。孫元鵬[10]使用消瘤貼(由生半夏、生南星、鹿角、硇砂、蟾蜍組成)觀察60例患惡性腫瘤病人，根據(jù)疾病的不同貼敷相應(yīng)的穴位。10 d后治療組與對照組比較，止痛起效時間短、止痛持續(xù)時間長，且疼痛程度及級別改善均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2 中藥鎮(zhèn)痛機(jī)理

2.1 減少外周致痛物質(zhì)

通過減少以白細(xì)胞介素-8為代表的細(xì)胞因子類物質(zhì)、前列腺素(PG，prostaglandin)、NO、超氧陰離子等外周物質(zhì)的生成，中藥可減弱疼痛傳入神經(jīng)系統(tǒng)的刺激，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。張明發(fā)等[11]報道，附子、肉桂、干姜、丁香等8味溫里藥通過抑制花生四烯酸(AA，arachidonic acid)代謝，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素釋放，可以達(dá)到鎮(zhèn)痛抗炎作用。胡文輝等[12]研究表明，NO作為神經(jīng)遞質(zhì)參與感覺傳遞，在外周及脊髓水平，NO具有鎮(zhèn)痛和致痛的雙相作用。鄢順琴等[13]發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯可明顯降低冰醋酸致痛模型小鼠血清及脊髓中NO的濃度，認(rèn)為芍藥甘草湯的鎮(zhèn)痛部位在外圍神經(jīng)末梢或者中樞神經(jīng)，其鎮(zhèn)痛機(jī)理可能與一種新的第二信使神經(jīng)遞質(zhì)NO有關(guān)。青藤堿是從青風(fēng)藤中提出的生物堿單體，有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，汪倪萍等[14]發(fā)現(xiàn)給大鼠腹腔注射50～100 mg/kg青藤堿能明顯抑制蛋白和角叉菜膠所致足腫脹，減少炎癥滲出物中PGE含量。孟明慧等[15]研究表明，中藥復(fù)方癌痛克(由全蝎、天南星、大黃、川芎等組成)能明顯提高小鼠血液中超氧化物歧化酶含量，并能減少脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物。從野罌粟中提取得到的野罌粟總生物堿具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用、較低的毒副作用和不易出現(xiàn)軀體依賴性，可能是一種新型鎮(zhèn)痛藥。楊宇杰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，野罌粟總生物堿的鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周，同時也具有中樞鎮(zhèn)靜作用。張沁園[17]通過觀察測定小鼠熱板致痛、醋酸扭體反應(yīng)等指標(biāo)，表明抵當(dāng)陷胸湯對實(shí)驗(yàn)性癌痛有顯著鎮(zhèn)痛效果，其鎮(zhèn)痛作用與劑量有關(guān)，且持續(xù)時間和效果與治療對照組(鹽酸曲馬多緩釋片)相當(dāng)，與空白對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.01)，并能顯著降低小鼠腹腔沖洗液中前列腺素E2(PGE2)含量。

2.2 減輕局部致痛物質(zhì)的堆積

中藥可通過改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、降低血液黏度和抑制血小板聚集等使血流速度加快，局部致痛物質(zhì)得以快速代謝轉(zhuǎn)移而鎮(zhèn)痛。翁維良等[18]實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，活血散瘀類中藥可以通過降低紅細(xì)胞表面電荷使細(xì)胞間排斥力增大，從而改善4項紅細(xì)胞流變性參數(shù)，即防止紅細(xì)胞聚集，改善紅細(xì)胞變形性，降低纖維蛋白原含量和降低血液黏稠度。動物藥中的虻蟲可降低血紅細(xì)胞壓積，改善紅細(xì)胞聚集性和變形能力，亦可降低血栓彈力圖最大幅度、彈力度及最大凝固時間，降低血小板黏附性、血漿凝血因子Ⅰ，改善紅細(xì)胞電泳率。李書成等[19]報道，消痞鎮(zhèn)痛膏可明顯降低模型組小鼠腹腔內(nèi)液的cAMP、PGE2和Ca2+，減少內(nèi)源性致痛物及疼痛傳遞信使。朱海揚(yáng)等[20]總結(jié)報道黃酮類化合物的藥理研究進(jìn)展，野菊花總黃酮可通過抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中PGE2和白三烯B4，從而減輕耳、足爪腫脹而鎮(zhèn)痛。周效思等[21]在用熱板法研究10%的威靈仙水提液對小鼠的鎮(zhèn)痛作用發(fā)現(xiàn)，其可明顯延長熱板所致的小鼠舔后肢的時間，減少小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，鎮(zhèn)痛效果與2 mg/kg的嗎啡相當(dāng)，且對小鼠耳腫脹及大鼠足腫脹均有顯著的抑制作用，降低毛細(xì)血管的通透性，抑制醋酸所致的小鼠腹腔炎癥滲出。

2.3 調(diào)節(jié)c-fos基因

c-fos原癌基因是一種即刻早期基因，耦聯(lián)細(xì)胞外信息與細(xì)胞內(nèi)靶基因的轉(zhuǎn)錄，被稱為核內(nèi)“第三信使”。大量研究表明，c-fos基因參與細(xì)胞的正常生長、分化過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞過程，且其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達(dá)與痛覺調(diào)控密切相關(guān)[22]。c-fos作為傷害性刺激的標(biāo)志物，研究其與痛覺調(diào)控的關(guān)系，有助于解決痛覺的形成及調(diào)控機(jī)制和鎮(zhèn)痛原理，并能幫助評價藥物鎮(zhèn)痛效能。胡一冰等[22]報道，復(fù)方天麻制劑能顯著抑制疼痛大鼠心臟、皮膚組織增強(qiáng)的c-fos表達(dá)，與模型組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。姜涌等[23]用免疫組化方法測定大鼠脊髓背角c-fos的變化，結(jié)果表明中藥止痛巴布貼通過影響ERK-CREB信號通路，減少c-fos基因的表達(dá)，改善中樞敏化從而發(fā)揮明顯的鎮(zhèn)痛作用。

2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)

β-內(nèi)啡肽作為經(jīng)典內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，在下丘腦、腦和脊髓中廣泛分布，可產(chǎn)生很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。5-HT(5-hydroxytryptamine，5-HT)在外周雖為致痛物質(zhì)，但在中樞可抑制脊丘束神經(jīng)元的活動，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。去甲腎上腺素在中樞亦有鎮(zhèn)痛作用，其效應(yīng)與5-HT相互依賴，中藥通過增加中樞此類物質(zhì)產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。鄭平[24]最早報道烏頭堿(AC)的鎮(zhèn)痛作用部位，AC鎮(zhèn)痛作用不僅與中樞去甲腎上腺素系統(tǒng)有關(guān), 也與中樞阿片系統(tǒng)有密切關(guān)系。Uedas 等[25]報道，口服桂姜草棗黃辛附湯提取劑(TJ-8023) 的鎮(zhèn)痛作用既能被鞘內(nèi)注射3種5-HT能受體拮抗藥所抑制, 又能被5-HT所增強(qiáng)，表明5-HT能神經(jīng)末梢和受體在TJ-8023的鎮(zhèn)痛作用中起重要作用， 提示此作用至少部分受下行5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。謝力子等[26]報道，復(fù)方芩柏顆粒能使小鼠腦組織5-HT、多巴胺的含量提高，而腎上腺素的含量降低，提示該復(fù)方制劑的鎮(zhèn)痛作用可能與其改變中樞單胺類遞質(zhì)有關(guān)。

3 展望

疼痛給中晚期癌癥患者帶來了極大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低了患者的生存質(zhì)量，是目前最常見最需要解決的臨床問題之一。在臨床實(shí)踐中，根據(jù)癌痛的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，正確實(shí)施中醫(yī)辨證治療，可以有效提高癌痛患者的依從性并減輕其痛苦，改善生存質(zhì)量。當(dāng)前，對于中藥和天然藥物的研究越來越多，有望起到增效減毒的作用，從而在腫瘤鎮(zhèn)痛領(lǐng)域發(fā)揮不可替代的作用。

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